摘要

百日咳再現(xiàn)是全球性的公共衛(wèi)生問題，2018—2022年我國(guó)國(guó)內(nèi)百日咳報(bào)告發(fā)病率接近20世紀(jì)80年代末的報(bào)告水平。實(shí)際上，我國(guó)的百日咳發(fā)病率被嚴(yán)重低估，主要因?yàn)閲?guó)內(nèi)尚未全面建立百日咳主動(dòng)監(jiān)測(cè)工作，不典型百日咳病例在臨床上容易被漏診，許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)未開展百日咳的實(shí)驗(yàn)室診斷；同時(shí)，我國(guó)還面臨百日咳鮑特菌對(duì)一線抗菌藥物大環(huán)內(nèi)酯類高度耐藥的臨床問題。為了更好地指導(dǎo)和規(guī)范我國(guó)百日咳病例的臨床診療、監(jiān)測(cè)和防控工作，由感染病學(xué)、流行病學(xué)、免疫規(guī)劃及指南方法學(xué)專家組成指南制訂小組，從實(shí)踐角度提出有關(guān)百日咳診斷、治療、預(yù)防，尤其是疫苗免疫策略的12個(gè)臨床問題，經(jīng)過研究問題構(gòu)建、證據(jù)檢索和綜合、證據(jù)評(píng)價(jià)以及證據(jù)到推薦意見討論，制訂推薦意見和實(shí)施建議，為從事百日咳診療和防控的臨床醫(yī)師、微生物實(shí)驗(yàn)室專業(yè)人員、醫(yī)院感染控制專業(yè)人員以及公共衛(wèi)生領(lǐng)域從事傳染病防控和免疫規(guī)劃的專業(yè)人員提供參考。

百日咳是由百日咳鮑特菌引起的急性呼吸道傳染病。我國(guó)于1978年將含全細(xì)胞百日咳疫苗（whole-cell pertussis，wP）的百日咳白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗（diphtheria，tetanus and whole-cell pertussis combined vaccine，DTwP）納入兒童免疫規(guī)劃后，百日咳的發(fā)病率大幅降低。2007年開始逐步使用含無細(xì)胞百日咳疫苗（acellular pertussis，aP）的百日咳白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗（diphtheria，tetanus and acellular pertussis combined vaccine，DTaP），2013年全部使用DTaP，3劑次百白破疫苗報(bào)告接種率持續(xù)保持在99%以上［1-2］。自20世紀(jì)80年代，部分疫苗高覆蓋率的發(fā)達(dá)國(guó)家報(bào)道“百日咳再現(xiàn)”，我國(guó)2011年后也出現(xiàn)這一公共衛(wèi)生問題［3-4］。2018至2022年中國(guó)百日咳發(fā)病率為0.32~2.71/10萬(wàn)，<1歲嬰兒占比52.40%，5~9歲兒童占比13.01%，≥10歲的兒童及成人占比2.49%［4-5］。歐盟國(guó)家2018年百日咳患病人數(shù)中，≥15歲的占比62%，<1歲的嬰兒僅占約10%［6］。我國(guó)青少年和成人百日咳患者由于癥狀不典型，發(fā)病率被嚴(yán)重低估［7-9］。

百日咳再現(xiàn)的原因復(fù)雜，包括醫(yī)務(wù)人員對(duì)百日咳知曉關(guān)注度的提高、癥狀監(jiān)測(cè)敏感度的提高、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）等檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用、自然感染和疫苗接種均不能誘導(dǎo)終生免疫和菌株變異等［10-11］；同時(shí)，我國(guó)還存在百日咳鮑特菌耐藥率高的問題［12］。2017年國(guó)內(nèi)發(fā)起“中國(guó)百日咳行動(dòng)計(jì)劃”，對(duì)進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)百日咳防控提出技術(shù)建議和應(yīng)對(duì)策略［13］。為解決我國(guó)關(guān)于百日咳診斷、治療、預(yù)防尤其是疫苗免疫策略的一系列優(yōu)先問題，并規(guī)范臨床和免疫接種實(shí)踐，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)兒科感染學(xué)組、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）傳染病預(yù)防控制所、國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）、國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合國(guó)內(nèi)領(lǐng)域?qū)＜矣?022年發(fā)起制訂我國(guó)百日咳診療和預(yù)防實(shí)踐指南。

第一部分：方法學(xué)

一、指南制訂小組成員

指南制訂小組（Guideline Development Group，GDG）成員由GDG主席推選，由全國(guó)39位與傳染病診治和預(yù)防相關(guān)的傳染病、兒科重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)、臨床微生物學(xué)、傳染病流行病學(xué)、免疫規(guī)劃專家組成。根據(jù)國(guó)際指南協(xié)作網(wǎng)（Guideline International Network，GIN）所列原則，GDG成員的利益沖突用標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)化表格收集和評(píng)估。所有GDG成員聲明不存在個(gè)人潛在的財(cái)務(wù)和專業(yè)利益沖突，并被批準(zhǔn)全程參加指南的制訂。中國(guó)臨床實(shí)踐指南聯(lián)盟提供方法學(xué)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)技術(shù)支持。本臨床實(shí)踐指南（Clinical Practice Guideline，CPG）已在GIN網(wǎng)站注冊(cè)。

二、指南制訂方法

該CPG根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）推薦的流程制訂，使用推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）方法制作，借助GRADE Pro工具（網(wǎng)址：http://www.gradepro.org）構(gòu)建“證據(jù)概要表”和“證據(jù)到?jīng)Q策”的框架，總結(jié)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果，以制訂臨床推薦意見［14］。本指南針對(duì)臨床問題進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并使用GRADE方法根據(jù)證據(jù)體的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚，將證據(jù)質(zhì)量（也稱為證據(jù)把握度）分為高、中、低和極低4個(gè)水平［14］。證據(jù)質(zhì)量是制訂最終推薦意見的考慮因素，同時(shí)考慮醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊平衡、利益相關(guān)者的價(jià)值觀和偏好、成本效益、可接受性和可行性。推薦意見分為強(qiáng)推薦和弱推薦（或有條件推薦）。醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊差別越大，證據(jù)質(zhì)量越高、價(jià)值觀念與偏好越清晰越趨同、成本效益越小，則越應(yīng)該考慮強(qiáng)推薦；反之則應(yīng)考慮弱推薦（或有條件推薦）［15］。在做出強(qiáng)推薦時(shí)，使用“推薦”來陳述，而做出弱推薦（或有條件推薦）時(shí)，使用“建議”來陳述推薦意見。

此外，GDG認(rèn)為：雖然個(gè)別臨床問題重要，但是不適合應(yīng)用常規(guī)的證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)的方法來評(píng)價(jià)。對(duì)于這類問題GDG形成基于專家共識(shí)的推薦意見，即良好實(shí)踐主張（good practice statement，GPS）的方式表達(dá)。

GDG通過討論確定了12個(gè)重要的臨床問題，利用人群、干預(yù)、比較、結(jié)果（population，intervention，comparator，outcomes，PICO）格式將8個(gè)問題轉(zhuǎn)化為研究問題，然后開展系統(tǒng)評(píng)價(jià)，該指南共制作了8個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。10位GDG核心專家與方法學(xué)專家和系統(tǒng)評(píng)價(jià)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了3次線上討論，全面回顧和詳細(xì)評(píng)估每個(gè)PICO問題的研究證據(jù)，通過討論（為主）和投票（為輔）對(duì)推薦意見達(dá)成共識(shí)，初步形成推薦意見。推薦意見初稿通過問卷投票的方式提交給39位專家組成員進(jìn)行審閱和評(píng)議，全體GDG就推薦意見及其實(shí)施建議達(dá)成共識(shí)。每1條推薦意見需獲取至少80%的支持票即為通過。

三、證據(jù)整合

系統(tǒng)評(píng)價(jià)團(tuán)隊(duì)于2022年3月系統(tǒng)全面地檢索了中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普資訊網(wǎng)、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)人工檢索相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入的研究，以及GDG成員進(jìn)一步補(bǔ)充的關(guān)鍵研究（已發(fā)表或未發(fā)表），檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建立之日至2022年10月，以最終確認(rèn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。2023年6月進(jìn)行了最后一次文獻(xiàn)檢索和更新。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)員兩人一組獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩查和數(shù)據(jù)提取，若遇分歧，則由第三位系統(tǒng)評(píng)價(jià)員協(xié)助解決。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（risk of bias tool，1.0版）對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)［16］；采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對(duì)納入的觀察性研究（隊(duì)列研究）進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)［17］；采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院針對(duì)自身前后對(duì)照研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具［18］，對(duì)此類研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

默認(rèn)使用RevMan 5.3軟件采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，但針對(duì)非對(duì)照單臂研究，則使用R 4.0.2軟件（meta包）采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。二分類結(jié)局的效應(yīng)值采用風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）；連續(xù)性結(jié)局的效應(yīng)值采用均值差（mean deviation，MD）及其95%CI。進(jìn)行薈萃分析前，充分考慮研究間的臨床和方法學(xué)異質(zhì)性，針對(duì)不能整合的研究結(jié)果進(jìn)行描述性分析。當(dāng)χ2檢驗(yàn)P<0.1且I2>50%，則認(rèn)為薈萃分析結(jié)果的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需進(jìn)行亞組分析，探索潛在異質(zhì)性的來源。

本指南的檢索策略、納入研究篩查流程圖、納入研究基線特征表、數(shù)據(jù)分析結(jié)果-森林圖等相關(guān)具體信息，可登錄網(wǎng)址（http：//http://www.guidance.org.cn/index.php/guidelinewhoopingcough2024/news/）進(jìn)行查看。

四、指南目標(biāo)使用人群

本指南的使用人群是從事百日咳診療相關(guān)的臨床醫(yī)師、微生物實(shí)驗(yàn)室專業(yè)人員和醫(yī)院感染控制專業(yè)人員，以及公共衛(wèi)生領(lǐng)域從事傳染病防控和免疫規(guī)劃的專業(yè)人員。

第二部分：指南提出的問題及推薦意見

問題1：哪些病例應(yīng)接受百日咳的實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢測(cè)？

推薦意見1：百日咳疑似病例或者臨床診斷病例應(yīng)盡可能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢測(cè)，對(duì)于百日咳病例的精準(zhǔn)診治和防控以及監(jiān)測(cè)具有重要意義；同時(shí)，早期診斷和治療可以提高百日咳的防治效果。（GPS，強(qiáng)推薦）

實(shí)施建議：GDG提出以下臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）疑似病例符合以下任意一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：①咳嗽病例具有以下百日咳典型咳嗽的特征之一：陣發(fā)性痙攣性咳嗽、咳嗽末吸氣相回聲、咳嗽后嘔吐；②嬰幼兒陣發(fā)性痙攣性咳嗽或者呼吸暫停發(fā)作，伴有外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多和淋巴細(xì)胞比例增多（高于參考值上限）的病例；③咳嗽≥2周，且不伴發(fā)熱，無其他特定病因可以解釋的病例。（2）臨床診斷病例符合以下任意一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)符合疑似病例之一，且與實(shí)驗(yàn)室確診病例有明確的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)（與首發(fā)或者繼發(fā)病例發(fā)病間隔5~21 d）；②咳嗽≥2周的病例同時(shí)具有上述3種典型百日咳的咳嗽性狀；③嬰幼兒咳嗽的同時(shí)具有上述3種典型百日咳的咳嗽癥狀，且外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增多。

文獻(xiàn)回顧：百日咳典型咳嗽癥狀是病例診斷的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。中國(guó)CDC（2007年）、WHO（2018年）、美國(guó)CDC（2020年）、歐洲CDC（2018年）、澳大利亞衛(wèi)生部（2014年）發(fā)布的百日咳監(jiān)測(cè)方案中，都將咳嗽≥2周并伴有陣發(fā)性痙攣性咳嗽、咳嗽末吸氣相回聲、咳嗽后嘔吐癥狀之一作為臨床病例診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一［19-23］。WHO、美國(guó)和歐洲CDC及我國(guó)均將呼吸暫停發(fā)作作為臨床診斷百日咳病例（主要是嬰兒，美國(guó)則不限于嬰兒）的標(biāo)準(zhǔn)之一。但是，以上4種百日咳典型癥狀也見于非百日咳病例中［24-27］。我國(guó)近年來報(bào)道的兒童百日咳確診病例中，78.4%~97.9%的患兒表現(xiàn)有陣發(fā)性痙攣性咳嗽，24.7%~60.9%有咳嗽末吸氣相回聲，26.5%~69.2%有咳嗽后嘔吐，28.1%~44.1%（見于小嬰兒）有呼吸暫停［26，28-32］。1項(xiàng)系統(tǒng)綜述的結(jié)果顯示，陣發(fā)性痙攣性咳嗽、咳嗽后嘔吐、咳嗽末吸氣相回聲對(duì)于成人和兒童百日咳病例診斷的靈敏度分別為88%和75%、35%和55%、17%和43%，特異度分別為26%和47%、80%和66%、82%和84%［33］。伊朗1項(xiàng)研究顯示，6~14歲學(xué)齡期兒童中，咳嗽≥2周，伴有1種、2種或3種典型百日咳的咳嗽癥狀（WHO病例定義標(biāo)準(zhǔn)）的患兒，PCR確診的靈敏度和特異度分別為95.2%和15.0%、81.0%和60.3%、9.5%和91.2%［24］。

歐美、澳大利亞將符合臨床標(biāo)準(zhǔn)且有流行病學(xué)接觸史的病例視為臨床診斷病例，我國(guó)則視為疑似病例。2020年美國(guó)CDC將咳嗽持續(xù)任意時(shí)間長(zhǎng)短、咳嗽具有一種百日咳典型癥狀且接觸過實(shí)驗(yàn)室確診病例的患者也視為臨床診斷病例。國(guó)內(nèi)的研究也顯示：咳嗽≥2周并不適合作為百日咳臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道了193例細(xì)菌培養(yǎng)或熒光定量PCR檢測(cè)確診的百日咳兒童病例中有151例咳嗽<2周，133例具有至少一種典型百日咳樣咳嗽；另有42例咳嗽>2周，但缺乏典型百日咳的咳嗽癥狀［32］。上海［28］、浙江［30］研究均報(bào)道了咳嗽<2周的病例約占百日咳確診病例的36%。

此外，我國(guó)2007版百日咳診斷標(biāo)準(zhǔn)將疑似病例同時(shí)有外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞比例明顯增高作為臨床診斷的百日咳病例［19］。白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量增多與細(xì)菌分泌的百日咳毒素?cái)?shù)量有關(guān)，一般見于嬰幼兒病例。白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在疾病早期升高，陣發(fā)性咳嗽期達(dá)到峰值，而年長(zhǎng)兒、青少年和成人這一特征并不明顯［25，34］。外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞明顯增高可以高度提示百日咳，但其臨床診斷價(jià)值與檢測(cè)時(shí)機(jī)、病程和患者年齡有關(guān)，而且也可見于非百日咳病例中［35-36］。國(guó)內(nèi)上海［28］、重慶［29］、浙江［30］報(bào)道的百日咳病例在確診時(shí)或者住院期間，有34.7%~90.7%的病例有外周血白細(xì)胞增多癥，61.7%~73.7%有淋巴細(xì)胞增多癥。

推薦理由：開展實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)于病例報(bào)告的準(zhǔn)確性、病例早期診斷、不典型病例診斷尤其是接種過疫苗的兒童、青少年和成人病例很重要。GDG一致建議在我國(guó)百日咳病例被大大低估和漏報(bào)的現(xiàn)況下，百日咳疑似病例和臨床診斷病例應(yīng)盡可能在條件具備的醫(yī)院接受實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，提高我國(guó)百日咳診治和防控水平。早期診斷有助于早期啟始有效的抗感染治療，百日咳患者在發(fā)病7 d內(nèi)接受有效抗菌藥物治療可以減輕咳嗽癥狀［37］、2周內(nèi)尤其是7 d內(nèi)治療可以縮短咳嗽時(shí)間［38］，發(fā)病2周內(nèi)治療可以明顯減少繼發(fā)傳播［37，39-40］，接受敏感抗菌藥物治療可以減少肺炎并發(fā)癥［38］、有可能降低3月齡以下小嬰兒百日咳病例的病死率［41］。

問題2：推薦臨床采用哪些實(shí)驗(yàn)室診斷方法用于確診百日咳病例？

推薦意見2：符合以下任意一項(xiàng)病原學(xué)或者血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果，即可確診百日咳：（1）從呼吸道標(biāo)本中分離出百日咳鮑特菌；（2）從呼吸道標(biāo)本檢測(cè)出百日咳鮑特菌核酸；（3）單份百日咳毒素（Pertussis toxin，PT）IgG抗體濃度（滴度）大于說明書用于診斷急性感染的推薦閾值，適用于接種含百日咳成分疫苗1年后的兒童、青少年和成人病例；（4）恢復(fù)期血清PT-IgG水平比急性期≥4倍，適用回顧性診斷。（GPS，強(qiáng)推薦）

實(shí)施建議：有條件的醫(yī)院盡可能常規(guī)開展百日咳鮑特菌的PCR檢測(cè)和（或）細(xì)菌培養(yǎng)，加強(qiáng)百日咳病例的早期診斷和治療。PCR檢測(cè)快速，靈敏度、特異度和陰性預(yù)測(cè)值均較高，操作更簡(jiǎn)便，而且適用于接受抗菌藥物治療的患者，應(yīng)優(yōu)先在二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣應(yīng)用。細(xì)菌培養(yǎng)條件要求高、操作繁瑣且耗時(shí)較長(zhǎng)、敏感度較低、對(duì)微生物實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)有特殊要求，不能滿足百日咳臨床快速診斷需求，但特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高，可以獲得藥敏結(jié)果，指導(dǎo)抗菌藥物合理選用。血清學(xué)抗體檢測(cè)結(jié)果用于確診時(shí)，需要考慮病程以及個(gè)體疫苗接種時(shí)間的影響，用于診斷急性感染的閾值范圍需要標(biāo)準(zhǔn)化，在臨床實(shí)際操作中，恢復(fù)期血清很難采到雙份血清，也無法及時(shí)診斷百日咳，實(shí)際應(yīng)用價(jià)值不及病原學(xué)檢測(cè)。

文獻(xiàn)回顧：2項(xiàng)中國(guó)研究，其中北京的研究基于406例符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的百日咳患兒的檢測(cè)結(jié)果分析顯示，細(xì)菌培養(yǎng)和熒光定量PCR檢測(cè)的靈敏度分別為27.1%和51.5%，特異度分別為79.0%和59.0%［32］。河北的研究基于94例符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的百日咳患兒的檢測(cè)結(jié)果分析顯示，細(xì)菌培養(yǎng)和PCR檢測(cè)的敏感度分別為61.70%和 86.17%，特異度分別為92.96%和71.83%；不符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的71例患兒中，5例細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，20例PCR陽(yáng)性［42］。WHO、美國(guó)CDC和歐洲CDC均將從咳嗽患者臨床標(biāo)本中分離出百日咳鮑特菌或PCR檢測(cè)出百日咳鮑特菌作為百日咳的實(shí)驗(yàn)室確診依據(jù)［20，43-44］。

WHO［20］和歐洲CDC［44］還將血清PT抗體檢測(cè)作為確診百日咳的依據(jù)，但是有一定條件的限制。WHO推薦血清PT-IgG升高可用于確診百日咳，但是適用于≥11歲且1年內(nèi)未接種過百日咳疫苗的患者，同時(shí)還強(qiáng)調(diào)PT-IgG抗體的單次測(cè)定需要使用WHO百日咳人血清標(biāo)準(zhǔn)品（06/140）和WHO百日咳抗血清標(biāo)準(zhǔn)品（06/142）進(jìn)行標(biāo)定。歐洲CDC也建議將血清學(xué)方法檢測(cè)PT-IgG水平用于百日咳的實(shí)驗(yàn)室診斷，對(duì)于咳嗽≥2~3周的百日咳病例診斷最有效，尤其對(duì)于年長(zhǎng)兒、青少年和成人更為適用［44］。一般采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）或多重免疫測(cè)定法（multiplex immunoassays，MIA），PT-IgG抗體水平為100 U/ml或125 U/ml可作為1年內(nèi)近期感染的臨界值，介于50~100 U/ml可作為過去幾年內(nèi)感染的臨界值。丹麥、荷蘭和英國(guó)等研究表明，血清PT-IgG抗體單次臨界值在60~75 U/ml時(shí)，診斷百日咳現(xiàn)癥感染的靈敏度和特異度最佳［44］。我國(guó)天津1項(xiàng)研究顯示，260例臨床診斷的百日咳病例同時(shí)采集了鼻咽拭子和血標(biāo)本，鼻咽拭子PCR陽(yáng)性率為50.76%；血清PT-IgG陽(yáng)性率為58.46%（PT-IgG濃度>80 U/ml者為近期感染，>30 U/ml為陽(yáng)性；PT-IgM濃度>14 U/ml為陽(yáng)性），陽(yáng)性病例的病程［M（Q1，Q3）］為21（15，30）d，血清PT-IgM陽(yáng)性率為17.59%，陽(yáng)性病例的病程為6（5，16）d；血清PT-IgG抗體和鼻咽拭子PCR核酸檢測(cè)的一致率為20%［45］。

WHO［20］和美國(guó)CDC［43］推薦，咳嗽2周以內(nèi)的患者，實(shí)驗(yàn)室診斷首選細(xì)菌培養(yǎng)法（最好于抗菌藥物使用前檢測(cè)，檢出率可達(dá)60%）和PCR法；盡管PCR法對(duì)咳嗽3周之后的患者的檢出率開始下降，但對(duì)于咳嗽2~4周的患者，仍首選PCR法，輔以血清學(xué)方法�？人�4~12周的患者，首選血清學(xué)方法，主要檢測(cè)血清PT-IgG抗體。血清學(xué)方法對(duì)于嬰兒及1年內(nèi)接種過含百日咳成分疫苗的病例檢測(cè)意義不大，不能區(qū)分嬰兒體內(nèi)的母?jìng)骺贵w和接種疫苗誘導(dǎo)的抗體，推薦適用于3歲以上兒童（1年內(nèi)未接種過含百日咳成分疫苗）、青少年和成人病例。

推薦理由：基于國(guó)際權(quán)威組織制訂的百日咳實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)研究，PCR核酸檢測(cè)用于百日咳診斷的靈敏度高且快速，在醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室容易開展。因此，GDG一致認(rèn)為我國(guó)應(yīng)將PCR核酸檢測(cè)和百日咳鮑特菌培養(yǎng)用于百日咳病例的實(shí)驗(yàn)室確診。血清抗體檢測(cè)不能區(qū)分母?jìng)骺贵w、近期疫苗接種或者既往感染產(chǎn)生的抗體，臨床需要結(jié)合病例的臨床癥狀和病程、疫苗接種史進(jìn)行專業(yè)分析解讀，雙份血清抗體檢測(cè)不能滿足百日咳及時(shí)診斷的需要，同時(shí)不能區(qū)分近期疫苗接種產(chǎn)生的抗體滴度升高，因此血清學(xué)診斷在臨床實(shí)際應(yīng)用中受限，不作為優(yōu)先推薦。

問題3：如何采集呼吸道標(biāo)本用于檢測(cè)百日咳鮑特菌？

推薦意見3：采集呼吸道標(biāo)本檢測(cè)百日咳鮑特菌，優(yōu)先推薦采集鼻咽拭子，其次鼻咽吸取液。（GPS，強(qiáng)推薦）

實(shí)施建議：（1）對(duì)于鼻咽拭子，推薦使用滌綸、人造絲或者植絨拭子。若用于細(xì)菌培養(yǎng)，如果不能立即接種平板，則將鼻咽拭子置于Regan-Lowe運(yùn)送培養(yǎng)基中，保存溫度為2~8 ℃，應(yīng)在24 h內(nèi)運(yùn)送至實(shí)驗(yàn)室；若僅用于PCR檢測(cè)，則將鼻咽拭子置于無菌容器中（干或者含通用轉(zhuǎn)運(yùn)液），凍存于-20 ℃及以下溫度。（2）對(duì)于鼻咽吸取液，無菌吸取至少0.5 ml樣品于防滲漏的無菌塑料管中，若72 h內(nèi)可運(yùn)送至實(shí)驗(yàn)室，則置于2~8 ℃保存，否則凍存于-20 ℃及以下的溫度。

文獻(xiàn)回顧：有2項(xiàng)研究探討了呼吸道標(biāo)本種類對(duì)百日咳鮑特菌的分離培養(yǎng)的影響：1項(xiàng)美國(guó)研究顯示，鼻咽拭子的百日咳鮑特菌分離陽(yáng)性率為95%，而咽拭子的陽(yáng)性率僅為44%（相應(yīng)的鼻咽拭子皆為陽(yáng)性）［46］；另1項(xiàng)克羅地亞的研究顯示，鼻咽拭子和鼻咽吸取液的百日咳鮑特菌分離陽(yáng)性率皆為73.9%，而咽拭子僅為17.0%（相應(yīng)的鼻咽拭子皆為陽(yáng)性）［47］。有1項(xiàng)研究專門探討了不同材料的拭子（藻酸鈣、滌綸和植絨）采集鼻咽部樣品后對(duì)百日咳鮑特菌的分離培養(yǎng)和PCR的影響，發(fā)現(xiàn)藻酸鈣拭子會(huì)抑制PCR反應(yīng)，而3種材料的拭子都可用于百日咳鮑特菌的分離培養(yǎng)，并發(fā)現(xiàn)含炭的Amies運(yùn)送液效果差［48］。1項(xiàng)研究比較不同運(yùn)輸溫度（分別為-20、4、25和35 ℃）和運(yùn)輸介質(zhì)［Regan-Lowe運(yùn)送培養(yǎng)基、Regan-Lowe及半強(qiáng)度瓊脂運(yùn)送培養(yǎng)基、添加α-酮戊二酸、林可霉素和山莨菪堿的緩沖炭酵母提取物瓊脂（BCYEαLA）運(yùn)送培養(yǎng)基］對(duì)百日咳鮑特菌存活情況的影響，結(jié)果顯示4 ℃時(shí)使用Regan-Lowe運(yùn)送培養(yǎng)基運(yùn)輸百日咳鮑特菌存活率最高［49］。另1項(xiàng)研究顯示，與4和-20 ℃相比，存儲(chǔ)于-70 ℃懸浮液中的百日咳鮑特菌存活率更高［50］。

WHO關(guān)于百日咳（2018版）采樣標(biāo)本的推薦：咳嗽4周內(nèi)，使用無菌的滌綸、人造絲或植絨拭子盡量采集雙份鼻咽拭子（可使用鼻咽吸取液），一份用于細(xì)菌培養(yǎng)，另一份用于PCR檢測(cè)。用于培養(yǎng)者需立即接種平板或者將鼻咽拭子放入Regan-Lowe運(yùn)送培養(yǎng)基中（勿使用Amies或者通用運(yùn)送液），室溫放置，于24 h內(nèi)送至實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行接種；僅用于PCR檢測(cè)者則將鼻咽拭子置于無菌容器中（干或含通用轉(zhuǎn)運(yùn)液）轉(zhuǎn)運(yùn)至實(shí)驗(yàn)室；咳嗽4~12周內(nèi)，則收集血清標(biāo)本，用于抗體的檢測(cè)［20］。美國(guó)CDC推薦：使用滌綸、人造絲或者植絨拭子，無菌采集鼻咽拭子后，若用于細(xì)菌培養(yǎng)，置于Regan-Lowe運(yùn)送培養(yǎng)基或含炭的Amies運(yùn)送管中，保存溫度為2~8 ℃，并于24~72 h內(nèi)運(yùn)送；若僅用于PCR檢測(cè)，則將鼻咽拭子置于無菌容器中（干或者含通用轉(zhuǎn)運(yùn)液），置于-20 ℃及以下凍存［51］。對(duì)于鼻咽吸取液，無菌吸取至少0.5 ml樣品，置于防滲漏的無菌塑料管中，2~8 ℃保存，在72 h內(nèi)運(yùn)送至實(shí)驗(yàn)室，否則于-20 ℃及以下凍存。

推薦理由：GDG推薦采集鼻咽拭子和鼻咽洗液用于百日咳鮑特菌檢測(cè)，鼻咽拭子采集方便，優(yōu)先推薦。鼻咽拭子用滌綸、人造絲或植絨拭子，與WHO和美國(guó)CDC推薦相一致，標(biāo)本保存溫度以美國(guó)CDC為準(zhǔn)，因?yàn)槠渫扑]與大多數(shù)的研究結(jié)果一致。

問題4：阿奇霉素用于經(jīng)驗(yàn)治療百日咳是否優(yōu)于紅霉素或克拉霉素？

推薦意見4：在百日咳經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)，相對(duì)于紅霉素和克拉霉素，GDG建議優(yōu)先選用阿奇霉素。（低把握度證據(jù)，弱推薦）

實(shí)施建議：（1）經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)充分考慮到當(dāng)?shù)亓餍械陌偃湛弱U特菌的耐藥趨勢(shì)，已有的研究證據(jù)均基于臨床分離菌株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類敏感的前提。從我國(guó)百日咳患者體內(nèi)分離的百日咳鮑特菌菌株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率已高達(dá)70%~100%［52-53］。國(guó)內(nèi)1項(xiàng)研究顯示，61例細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的百日咳患兒接受大環(huán)內(nèi)酯藥物治療（接受紅霉素治療的有50例，療程14 d；接受阿奇霉素治療的有11例，初始治療5 d后停藥4 d，再序貫治療3~5 d），對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類敏感菌（30株）和耐藥菌（31株）感染的百日咳患兒，治療后7 d細(xì)菌清除率分別為33.3%和3.2%；治療后14 d細(xì)菌清除率分別為80.0%和22.6%［54］。因此，建議有條件的醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)使用抗菌藥物治療前后開展百日咳鮑特菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)檢測(cè)，若分離株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥，或者流行病學(xué)關(guān)聯(lián)病例的分離株明確對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥，不推薦選用任何一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物�？紤]到抗菌藥物治療的重要目標(biāo)之一是清除細(xì)菌，減少繼發(fā)傳播［55, 56］，因此，阿奇霉素治療敏感菌的療程需結(jié)合治療5 d后細(xì)菌培養(yǎng)復(fù)查的結(jié)果，以決定是否需要第2個(gè)療程序貫治療，從而達(dá)到細(xì)菌清除的目標(biāo)。（2）阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素的治療劑量和療程參照國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)的《百日咳診療方案（2023版）》［57］。

證據(jù)總結(jié)：共納入1項(xiàng)RCT研究［58］、1項(xiàng)非RCT研究［59］。1項(xiàng)RCT研究納入477例美國(guó)和加拿大百日咳病例（114例細(xì)菌培養(yǎng)確診為百日咳，52例經(jīng)PCR和血清學(xué)檢查確診為百日咳，311例符合百日咳疑似病例的定義），年齡6個(gè)月~16歲，干預(yù)組239例使用阿奇霉素進(jìn)行治療（第1天口服，劑量為10 mg·kg-1·d-1；第2~5天口服，劑量為5 mg·kg-1·d-1，療程共5 d），對(duì)照組238例使用紅霉素進(jìn)行治療（口服，劑量為40 mg·kg-1·d-1，療程共10 d）。結(jié)果顯示，兩組在治療結(jié)束時(shí)，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性的患兒體內(nèi)細(xì)菌均得以清除，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=106，RR=1，95%CI：0.96~1.04，低把握度證據(jù)）；治療結(jié)束1周后，兩組細(xì)菌復(fù)陽(yáng)率為0（95%CI：0~7%）。實(shí)驗(yàn)室確診的病例在治療結(jié)束后，患兒咳嗽相關(guān)癥狀的患病率均有所下降，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。干預(yù)組和對(duì)照組的陣發(fā)性痙攣性咳嗽癥狀發(fā)生率分別為67.5%和66.3%（n=106，RR=1.03，95%CI：0.79~1.34，低把握度證據(jù)），嘔吐發(fā)生率分別為30.0%和24.4%（n=106，RR=1.23，95%CI：0.66~2.30，低把握度證據(jù)），呼吸暫停/發(fā)紺發(fā)生率分別為28.8%和25.6%（n=106，RR=1.07，95%CI：0.58~1.99，低把握度證據(jù)），痙攣性咳嗽發(fā)生率分別為41.3%和48.8%（n=106，RR=0.85，95%CI：0.56~1.29，低把握度證據(jù)）。阿奇霉素組不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于紅霉素組（RR=0.38；95%CI：0.19~0.75），其中胃腸道不良事件風(fēng)險(xiǎn)減低54%（n=477，RR=0.46，95%CI：0.34~0.62，中等把握度證據(jù)）。阿奇霉素治療組的服藥依從性優(yōu)于紅霉素組，兩組患兒完成所有治療劑量的比例分別為90%和50%［58］。

1項(xiàng)日本非RCT研究納入17例確診病例，年齡0~13歲（<1歲的有10例），8例接受阿奇霉素治療［口服，10 mg·kg-1·d-1，療程5 d，發(fā)病后（14.1±3.3）d開始用藥］，9例接受克拉霉素治療［口服，10 mg·kg-1·d-1，療程7 d，發(fā)病后（11.8±7.2）d開始用藥］，每例患者與既往紅霉素治療（口服，40~50 mg·kg-1·d-1，療程14 d）的對(duì)照組進(jìn)行1∶2匹配（按照年齡、性別、疫苗免疫史、服藥時(shí)病程），結(jié)果顯示：治療結(jié)束1周后，阿奇霉素組和紅霉素組的細(xì)菌清除率分別為100%和81%，克拉霉素組和紅霉素組的細(xì)菌清除率分別為100%和89%，而且治療2周后均無細(xì)菌復(fù)陽(yáng)，紅霉素組在治療2周后均未檢測(cè)到細(xì)菌［59］。該研究顯示，百日咳患兒接受5 d阿奇霉素或7 d克拉霉素治療的預(yù)期效果等效于甚至優(yōu)于14 d紅霉素治療。

其他因素：阿奇霉素在中國(guó)的臨床應(yīng)用范圍較廣，雖然缺少阿奇霉素和克拉霉素的對(duì)照研究，但由于其半衰期長(zhǎng)、療程短，且胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)低，患兒服藥依從性好，從家長(zhǎng)和患兒的接受度、服藥依從性考慮，阿奇霉素優(yōu)于紅霉素和克拉霉素，尤其是中國(guó)兒科醫(yī)師和患兒家長(zhǎng)更傾向于選擇阿奇霉素（專家意見）。雖然未納入經(jīng)濟(jì)成本效益的比較，但從全療程治療費(fèi)用和服藥不良反應(yīng)相關(guān)的額外就診來看，和對(duì)照組相比，阿奇霉素治療組對(duì)醫(yī)療資源的消耗可能更低（專家意見）。此外，阿奇霉素優(yōu)先推薦應(yīng)用于新生兒，克拉霉素不推薦應(yīng)用于新生兒［55］。

推薦理由：GDG根據(jù)臨床研究證據(jù)分析認(rèn)為阿奇霉素組療程短，不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，在療效相當(dāng)?shù)那疤嵯卤燃t霉素和克拉霉素更有優(yōu)勢(shì)，尤其為患兒帶來的獲益更明顯。此外，阿奇霉素在中國(guó)的應(yīng)用范圍較廣、可接受度以及患兒服藥依從性均可能更優(yōu)。綜合分析，GDG認(rèn)為阿奇霉素的臨床應(yīng)用比其他對(duì)照藥物更具優(yōu)勢(shì)。

問題5：對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的百日咳患者，或者大環(huán)內(nèi)酯類藥物經(jīng)驗(yàn)性治療無效的患者，如何選擇和推薦抗菌藥物？

推薦意見5：（1）對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的百日咳患者，或者大環(huán)內(nèi)酯類藥物經(jīng)驗(yàn)性治療無效的患者，2月齡以上兒童和成人首選復(fù)方磺胺甲唑（磺胺甲唑+甲氧芐啶）治療（低把握度證據(jù)，強(qiáng)推薦）；2月齡及以下嬰兒建議選用頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦治療，左氧氟沙星可以作為成人患者的替代選擇。（極低把握度證據(jù)，有條件推薦）

（2）復(fù)方磺胺甲

唑的治療劑量和療程參照國(guó)家衛(wèi)生健康委印發(fā)的《百日咳診療方案（2023版）》［57］：≥2月齡兒童，磺胺甲

唑每次20 mg/kg，甲氧芐啶每次4 mg/kg；成人磺胺甲

唑800 mg/次，甲氧芐啶160 mg/次，1次/（12 h），療程均為14 d。其他替代抗菌藥物的劑量按照藥物說明書的常規(guī)推薦劑量，療程10~14 d。

實(shí)施建議：（1）復(fù)方磺胺甲

唑可引起肝、腎功能損害，治療期間或結(jié)束后，監(jiān)測(cè)尿常規(guī)及肝、腎功能，服藥期間多飲水，以防結(jié)晶尿的發(fā)生，必要時(shí)可服用堿化尿液的藥物。同時(shí)需注意是否誘發(fā)粒細(xì)胞減少、血小板減少，注意監(jiān)測(cè)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)。（2）注意復(fù)方磺胺甲

唑的禁忌證，包括：對(duì)磺胺甲唑與甲氧芐啶過敏者、巨幼紅細(xì)胞性貧血患者、妊娠期及哺乳期婦女、<2個(gè)月的嬰兒、重度肝、腎功能損害者。（3）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者慎用，大劑量使用可能誘發(fā)溶血［60］。

證據(jù)總結(jié)：共納入1項(xiàng)RCT研究和4項(xiàng)觀察性研究［54，61-64］。1項(xiàng)尼日利亞RCT研究比較了44例確診為百日咳的患兒（年齡0~10歲）分別接受復(fù)方磺胺甲唑和四環(huán)素治療7 d后的效果，結(jié)果顯示：與使用四環(huán)素的患兒相比，每1 000例接受復(fù)方磺胺甲唑治療的患兒中，癥狀改善（n=66，RR=1.13，95%CI：0.70~1.83）的患兒可能平均增加61例（95%CI：減少141例~增加391例）；每1 000例接受復(fù)方磺胺甲

唑治療的患者中，癥狀惡化（n=66，RR=0.53，95%CI：0.10~2.70）的患兒可能平均減少55例（95%CI：減少106例~增加200例）；若陣咳發(fā)作7 d內(nèi)用藥，每1 000例接受復(fù)方磺胺甲唑治療的患兒中，可能平均減少66例（95%CI：減少129例~增加276例）癥狀惡化（n=47，RR=0.54，95%CI：0.10~2.93）的患兒；每1 000例接受復(fù)方磺胺甲

唑治療的患兒中可能平均增加194例（95%CI：減少76例~增加709例）癥狀改善（n=47，RR=1.51，95%CI：0.80~2.86）的患兒［61］。以上結(jié)果均來自低把握度證據(jù)。

其他文獻(xiàn)回顧：1項(xiàng)美國(guó)研究比較了50例百日咳確診患兒（年齡2月齡~9歲，平均17月齡）在痙攣性咳嗽期接受氨芐西林、氯霉素、土霉素、紅霉素（口服至少7 d）和不接受治療的效果（每組入組觀察10例病例），這4種藥物在體外對(duì)百日咳鮑特菌具有抗菌活性，其中紅霉素優(yōu)于其他抗菌藥物。結(jié)果顯示：4種抗菌藥物對(duì)百日咳患兒的病程影響的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，紅霉素、土霉素、氯霉素治療組患兒細(xì)菌培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性的平均時(shí)長(zhǎng)分別為0.6、2.7和3.4 d；其中2例接受氯霉素治療的患兒、1例接受紅霉素治療的患兒和1例接受土霉素治療的患兒，在停藥后1~7 d內(nèi)細(xì)菌培養(yǎng)復(fù)陽(yáng)，未治療組和氨芐西林治療組患兒細(xì)菌培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性平均時(shí)長(zhǎng)分別為11.3和17.8 d［62］。

1項(xiàng)德國(guó)研究比較了55例（年齡9月齡~11歲，平均3歲）細(xì)菌培養(yǎng)確診為百日咳的患兒接受紅霉素（28例）和復(fù)方磺胺甲唑（27例）治療2周的效果。結(jié)果顯示：紅霉素治療組和復(fù)方磺胺甲唑治療組的細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率分別為100.0%和96.3%（1例未轉(zhuǎn)陰性的患兒嘔吐明顯，可能影響藥物療效），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［63］。

2項(xiàng)中國(guó)研究比較了百日咳確診患兒接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物和β-內(nèi)酰胺類藥物治療2周的療效。其中1項(xiàng)回顧性研究分析了2016年浙江地區(qū)126例百日咳患兒（≤6月齡的患兒占69.8%），在咳嗽癥狀持續(xù)第3~60（17.1±10.3）d時(shí)分離出百日咳鮑特菌。98例（72.1%）患兒在細(xì)菌培養(yǎng)前已接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，藥敏結(jié)果顯示95株（75.4%）對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物高度耐藥［最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）很高，50% MIC（MIC50）和90% MIC（MIC90）均>256 mg/L］，復(fù)方磺胺甲唑、氨芐西林、氨芐西林舒巴坦、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林或哌拉西林他唑巴坦的MIC90分別為0.38、0.25、0.19、12.00、0.19、0.05和<0.02 mg/L。在僅使用頭孢哌酮舒巴坦（n=21）或哌拉西林他唑巴坦（n=11）一種抗菌藥物治療的患兒中，93.8%（30/32）的患兒臨床癥狀改善；96.0%（24/25）的患兒在治療2周后復(fù)查細(xì)菌培養(yǎng)為陰性。在使用紅霉素（n=9）或阿奇霉素（n=6）治療的患兒中，86.7%（13/15）的患兒臨床癥狀改善，50.0%（4/8）的患兒在治療2周后復(fù)查細(xì)菌培養(yǎng)為陰性［64］。該研究組的另1項(xiàng)研究又進(jìn)一步比較了大環(huán)內(nèi)酯類和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療的敏感株和耐藥株的療效，療程均為14 d。對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類敏感株，大環(huán)內(nèi)酯類的細(xì)菌清除率（30例）高于β-內(nèi)酰胺類（17例），治療14 d后鼻咽部細(xì)菌清除率分別80.0%和58.8%；出院后7 d鼻咽部細(xì)菌清除率分別96.7%和70.6%。對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類耐藥株，大環(huán)內(nèi)酯類的細(xì)菌清除率（31例）低于β-內(nèi)酰胺類（47例），治療14 d后鼻咽部細(xì)菌清除率分別為22.6%和72.3%；出院后7 d鼻咽部細(xì)菌清除率分別為74.2%和95.7%�？傮w上，大環(huán)內(nèi)酯類和β-內(nèi)酰胺類藥物治療組病例在治療2周后臨床好轉(zhuǎn)率分別為77.0%和82.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.42）［54］。

其他考慮：近年來我國(guó)百日咳鮑特菌臨床分離株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高，對(duì)復(fù)方磺胺甲唑（MIC90：0.3 mg/L）均敏感［28，30，54，64-65］。研究顯示復(fù)方磺胺甲唑治療百日咳的療效、細(xì)菌清除率與紅霉素的療效相當(dāng)［61，63］，因此，優(yōu)先推薦復(fù)方磺胺甲唑治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥株感染的百日咳病例，作為我國(guó)2月齡以上兒童和成人百日咳經(jīng)驗(yàn)治療的一線選擇。此外我國(guó)多地臨床研究數(shù)據(jù)顯示：臨床分離的百日咳鮑特菌對(duì)氨芐西林（MIC90：0.25~0.75 mg/L）、慶大霉素（MIC90：1.5 mg/L）、左氧氟沙星（MIC90：0.5 mg/L）、哌拉西林（MIC90：<0.016 mg/L）、頭孢哌酮舒巴坦（MIC90：0.047 mg/L）、氨芐西林舒巴坦（MIC90：0.19 mg/L）、頭孢他啶（MIC90：0.19 mg/L）、頭孢曲松（MIC90：0.094~0.190 mg/L）的MIC值與敏感的紅霉素、復(fù)方磺胺甲唑相似，提示體外敏感［30，64-65］；現(xiàn)有的臨床觀察性研究顯示：哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦治療國(guó)內(nèi)百日咳患兒的療效優(yōu)于紅霉素和阿奇霉素［30，54，64］。國(guó)外早期研究未顯示氨芐西林治療百日咳患兒在細(xì)菌清除方面的獲益［62］。因此，對(duì)于慎用或禁用復(fù)方磺胺甲唑的病例，如2月齡以下、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、嚴(yán)重過敏反應(yīng)、腎損傷的患兒，推薦選擇哌拉西林他唑巴坦或頭孢哌酮舒巴坦作為替代治療。對(duì)于成人患者，雖然缺乏臨床療效評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，但是根據(jù)國(guó)內(nèi)體外藥敏數(shù)據(jù)顯示，左氧氟沙星對(duì)于百日咳鮑特菌敏感，可作為替代選擇。

推薦理由：對(duì)于治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的百日咳病例，現(xiàn)有研究證據(jù)相對(duì)匱乏，證據(jù)體質(zhì)量低。有限的數(shù)據(jù)顯示，相較于四環(huán)素，復(fù)方磺胺甲唑的療效可能稍有優(yōu)勢(shì)；大環(huán)內(nèi)酯類和β-內(nèi)酰胺類藥物療效可能相當(dāng)。結(jié)合我國(guó)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高的現(xiàn)狀，GDG認(rèn)為對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的百日咳患者，2月齡以上兒童和成人應(yīng)首選復(fù)方磺胺甲唑；2月齡以下嬰兒可以選用頭孢哌酮舒巴坦或者哌拉西林他唑巴坦。今后需要開展高質(zhì)量的研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)體外敏感的抗菌藥物治療百日咳患者的臨床療效。

問題6：重癥百日咳患兒若伴有高白細(xì)胞血癥，是否推薦白細(xì)胞去除術(shù)（換血療法或者白細(xì)胞單采）進(jìn)行治療？

推薦意見6：對(duì)伴有高白細(xì)胞血癥的重癥百日咳患兒，不建議常規(guī)進(jìn)行白細(xì)胞去除術(shù)治療。但是對(duì)于重癥百日咳嬰兒，若外周血白細(xì)胞≥50×109/L，或者白細(xì)胞≥30×109/L且進(jìn)行性升高伴病情加重，出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓或者心、肺功能不全，根據(jù)患兒具體情況和醫(yī)師判斷，在醫(yī)患共同決策的基礎(chǔ)上可以考慮在并發(fā)肺動(dòng)脈高壓或者心、肺衰竭早期啟動(dòng)白細(xì)胞去除術(shù)治療。（極低把握度證據(jù)，有條件推薦）

實(shí)施建議：白細(xì)胞去除術(shù)治療高白細(xì)胞血癥的百日咳病例均為新生兒和嬰兒，建議該療法適用于嬰兒，盡可能在患兒尚未發(fā)生心、肺功能衰竭時(shí)啟動(dòng)該療法，可能獲益。該療法的實(shí)施需要考慮當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)的設(shè)備和醫(yī)護(hù)人員的專業(yè)技能。

證據(jù)總結(jié)：共納入2項(xiàng)隊(duì)列研究，納入對(duì)象為實(shí)驗(yàn)室確診的重癥百日咳患兒，外周血白細(xì)胞值均>50×109/L。中國(guó)研究納入72例患兒（發(fā)病年齡12 d~5.6歲），17例換血組患兒中有7例（41.2%）死亡，55例非換血組中死亡5例（9.1%），換血組病死率高于非換血組（P=0.006）［66］。美國(guó)研究納入25例收入兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）的危重癥患兒［中位年齡49 d（<1周~38周），3月齡以下患兒占83%）］，外周血白細(xì)胞值均>50×109/L，其中13例干預(yù)組（包括12例換血療法，1例白細(xì)胞去除術(shù)）中有5例死亡，12例未干預(yù)組中有3例死亡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）［67］。

觀察性研究數(shù)據(jù)顯示換血組比未換血組的死亡風(fēng)險(xiǎn)有輕微升高（n=97，率差=0.26，95%CI：0.06~0.46），平均每1 000例增加219例患者死亡（95%CI：增加41例~增加592例，極低把握度證據(jù)）。由于2項(xiàng)觀察性研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)高，因此GDG對(duì)上述組間差異把握度極低�；颊叩囊恍┡R床指標(biāo)的基線風(fēng)險(xiǎn)可能不同，例如病情更加嚴(yán)重、病死風(fēng)險(xiǎn)更高的患者入選換血組的可能性更大，因此換血組所顯示的治療效果不一定是干預(yù)措施的直接后果。

其他因素：重癥百日咳患兒伴有高白細(xì)胞血癥是死亡的危險(xiǎn)因素，近10多年國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道伴有高白細(xì)胞血癥的重癥百日咳患兒的病死率在10%~50%［66-69］。美國(guó)1項(xiàng)研究回顧性研究分析了1998至2014年因百日咳住院的236例、年齡<120 d的嬰兒（53例死亡，183例存活），結(jié)果顯示：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>30×109/L的危重癥患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)增高（OR=199.5，95%CI：26.6~1 495.8）［41］；國(guó)內(nèi)1項(xiàng)研究顯示重癥百日咳患兒外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>30×109/L的死亡校正風(fēng)險(xiǎn)比為63.708（95%CI：3.574~1 135.674）［31］。美國(guó)研究對(duì)ICU收治的127例危重癥百日咳患兒（中位年齡49 d，<3月齡的患兒占比83%）的分析顯示，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L的患兒的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)是白細(xì)胞計(jì)數(shù)<50×109/L的患兒的9.8倍（95%CI：2.8~34.3）［67］。百日咳死亡病例的嬰兒肺組織病理結(jié)果顯示，肺小動(dòng)脈、靜脈和淋巴管腔內(nèi)有大量白細(xì)胞聚集，這些患兒均有高白細(xì)胞血癥（13例死亡患兒的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)范圍：34.6×109/L~117.6×109/L，其中11例患兒的白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L），白細(xì)胞大量聚集可引起肺血管阻力增加，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和血流動(dòng)力學(xué)衰竭，最終患兒可因低氧血癥和難治性休克而死亡［34，70］；其次，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高可使血液黏度增高。故換血療法可以降低外周血白細(xì)胞。

作為一種治療新生兒嚴(yán)重高膽紅素血癥的方法，換血療法的安全性較好，在治療伴高白細(xì)胞血癥的危重癥百日咳患兒的臨床實(shí)踐中受到一定關(guān)注。白細(xì)胞單采對(duì)于操作和設(shè)施要求較高，對(duì)體重<6 kg的嬰兒來說，具有較大的實(shí)施難度，并可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，并非臨床常規(guī)開展的技術(shù)。白細(xì)胞去除術(shù)可增加衛(wèi)生資源的消耗，直接治療費(fèi)用較高，目前尚無證據(jù)證明該療法的成本效果狀況。

GDG根據(jù)經(jīng)驗(yàn)反饋，認(rèn)為白細(xì)胞去除術(shù)的利弊平衡存在較大的不確定性，患兒家長(zhǎng)的接受治療意愿也不一致，并且該療法的實(shí)施對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的設(shè)備和醫(yī)護(hù)人員的專業(yè)水平要求較高，會(huì)導(dǎo)致其臨床可及性和及時(shí)實(shí)施性較差。此外，起始治療的時(shí)機(jī)很可能與預(yù)后有關(guān)，1項(xiàng)基于接受換血療法或者白細(xì)胞過濾治療的10例百日咳死亡患兒的病例系列分析發(fā)現(xiàn)，5例死亡病例均伴有肺動(dòng)脈高壓、低血壓/休克和肺炎，4例并發(fā)臟器功能衰竭，而5例存活病例未并發(fā)低血壓/休克和臟器功能衰竭［69］。因此，GDG認(rèn)為換血療法應(yīng)在患兒臟器功能衰竭前或者休克/低血壓發(fā)生時(shí)即刻進(jìn)行，可能臨床獲益。

推薦理由：2004至2017年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)累計(jì)報(bào)道56例接受換血療法的重癥百日咳患兒（年齡：15 d~17月齡；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)范圍：45×109/L~135.4×109/L）的總病死率高達(dá)32.1%［71］。目前基于觀察性研究的證據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)高，GDG對(duì)研究結(jié)果所顯示的療效和安全性的把握度低。現(xiàn)有證據(jù)不確定換血療法相關(guān)的臨床獲益，甚至病死風(fēng)險(xiǎn)有升高的可能性。結(jié)合換血療法的治療成本、可及性、可接受度等方面，GDG認(rèn)為若重癥百日咳患兒伴有高白細(xì)胞血癥（白細(xì)胞至少>30×109/L）而無并發(fā)肺動(dòng)脈高壓，使用換血療法很可能是弊大于利。盡管換血療法的治療效果不太確定，但是對(duì)于重癥嬰幼兒百日咳病例，當(dāng)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L，或者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>30×109/L伴有肺動(dòng)脈高壓，醫(yī)師可以根據(jù)患兒的具體情況、疾病進(jìn)展、現(xiàn)有的醫(yī)療資源等進(jìn)行專業(yè)判斷，實(shí)施干預(yù)方案。

問題7：是否推薦百日咳患者接受全身激素治療？

推薦意見7：典型百日咳患者在陣發(fā)性痙攣性咳嗽期或伴有反復(fù)窒息發(fā)作期，可接受短程全身激素治療。（低把握度證據(jù)，有條件推薦）

實(shí)施建議：（1）建議全身激素治療的療程不超過7~10 d，潑尼松0.5~2.0 mg·kg-1·d-1，其他激素的使用劑量可以參照潑尼松使用劑量進(jìn)行換算，但最大量不超過40 mg/d。（2）由于全身激素治療可能會(huì)引起外周血白細(xì)胞增多，白細(xì)胞顯著增高（≥30×109/L）有可能誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓和心/肺功能不全。因此，對(duì)于重癥百日咳患兒，若白細(xì)胞計(jì)數(shù)已經(jīng)明顯升高有并發(fā)肺動(dòng)脈高壓、心/肺功能不全高風(fēng)險(xiǎn)或需要接受呼吸機(jī)治療（白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50×109/L或白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥30×109/L并在24 h內(nèi)升高50%可能需要白細(xì)胞去除干預(yù)）［72］，不推薦使用全身激素治療，可以嘗試霧化激素吸入治療。（3）需要接受呼吸機(jī)治療的患者不推薦激素治療。

證據(jù)總結(jié)：納入1項(xiàng)RCT研究和3項(xiàng)非RCT研究。1項(xiàng)新西蘭的RCT研究納入11例臨床診斷的百日咳患兒，年齡均<6月齡，均無并發(fā)癥，7例激素組給予地塞米松（0.3 mg·kg-1·d-1，連用4 d），4例對(duì)照組給予安慰劑治療，2組均接受紅霉素治療（40 mg·kg-1·d-1，連用14 d）［73］；1項(xiàng)意大利的非RCT研究納入11例百日咳患兒，7例［年齡（2.5±2.1）歲］接受倍他米松治療（0.08 mg·kg-1·d-1，3次/d，連用10 d），4例［年齡（6.2±2.7）歲］接受安慰劑治療［74］；1項(xiàng)中國(guó)的非RCT研究納入70例重癥百日咳伴有窒息的患兒（年齡26 d~7個(gè)月），住院治療前病程<3周，對(duì)照組使用紅霉素、慶大霉素或氨芐青霉素治療，干預(yù)組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用靜脈滴注氫化可的松（8~10 mg·kg-1·d-1）或氟美松（0.25~0.50 mg·kg-1·d-1），3~5 d后減量，7~9 d停用［75］。1項(xiàng)希臘的非RCT研究納入137例百日咳患兒（年齡15 d~3歲，無論疾病嚴(yán)重程度），住院前平均病程<2周，在痙攣性咳嗽第1周，67例對(duì)照組僅使用紅霉素（40 mg·kg-1·d-1，連用10 d）治療，70例治療組使用紅霉素聯(lián)合氫化可的松（第1~2天：30 mg·kg-1·d-1，然后逐漸減量，第7~8天停用）治療［76］。

上述4項(xiàng)研究顯示，與不使用糖皮質(zhì)激素組相比，聯(lián)用糖皮質(zhì)激素組的患兒癥狀持續(xù)時(shí)間有所減少，如窒息持續(xù)時(shí)間減少6 d（n=70，MD=-6，95%CI：-7.65~4.35，低把握度證據(jù)）［75］，咳嗽持續(xù)時(shí)間減少8.67 d（n=207，MD=-8.67，95%CI：-10.11~-7.23，極低把握度證據(jù)）［75, 76］，百日咳癥狀持續(xù)時(shí)間減少4.5 d（n=137，MD=-4.5，95%CI：-5.79~-3.21，極低把握度證據(jù)）［76］。同時(shí)，痙攣性咳嗽發(fā)作次數(shù)也有所減少，用藥5 d后減少4.7次（n=11，MD=-4.70，95%CI：-7.35~-2.05，低把握度證據(jù)），用藥后10 d減少6.7次（n=11，MD=-6.70，95%CI：-9.83~-3.57，低把握度證據(jù)）［74］。隨訪未發(fā)現(xiàn)激素相關(guān)的不良反應(yīng)，復(fù)發(fā)、治愈和治療后并發(fā)癥（肺炎）方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

另有1項(xiàng)英國(guó)的非RCT研究納入36例百日咳病例（年齡14 d~8歲），27例患兒接受吸入性激素布地奈德（劑量：<2歲，500 μg；>2歲，1 mg，連用2次/d），6例未接受激素吸入治療。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，激素吸入24 h內(nèi)窒息癥狀均得以緩解，激素治療后72 h咳嗽有所改善［77］。

其他因素：目前雖然缺乏激素治療的成本效果分析研究的證據(jù)，但是激素直接治療的成本在中國(guó)的衛(wèi)生體系中所占比例不高，不會(huì)對(duì)衛(wèi)生體系和患者產(chǎn)生較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，有少數(shù)家長(zhǎng)或患者可能會(huì)擔(dān)心激素的不良反應(yīng)，但是短程常規(guī)劑量的激素治療對(duì)于絕大多數(shù)患者和患兒家長(zhǎng)而言是可行和可接受的。

推薦理由：目前尚無研究證據(jù)顯示激素治療對(duì)關(guān)鍵臨床指標(biāo)（如病死率等）帶來根本的治療獲益，但是在百日咳痙攣性咳嗽期接受激素治療，可能減輕癥狀并加快癥狀緩解，如窒息持續(xù)時(shí)間、痙攣性咳嗽發(fā)作次數(shù)、咳嗽持續(xù)時(shí)間等可能會(huì)降低，這對(duì)百日咳患者的病情改善很重要，直接影響患者的生活質(zhì)量和治療效果，所以GDG認(rèn)為癥狀減輕和緩解可視為中等程度的臨床獲益。研究證據(jù)未發(fā)現(xiàn)短程激素治療的損害，且GDG根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)也一致認(rèn)為短期激素使用導(dǎo)致不良事件的概率極低。因此，雖然證據(jù)質(zhì)量低，但是GDG推薦痙攣性咳嗽期抗感染藥物聯(lián)合短程激素治療。今后應(yīng)開展更高質(zhì)量、同質(zhì)性臨床研究再評(píng)價(jià)激素治療百日咳的獲益。

問題8：百日咳暴露后是否推薦使用抗菌藥物預(yù)防性治療？

推薦意見8：下述情況下，對(duì)確診病例的密切接觸者，根據(jù)暴露場(chǎng)景和時(shí)間、百日咳疫苗接種史，酌情推薦口服抗菌藥物加以預(yù)防：（1）家庭成員；（2）未完成3劑次基礎(chǔ)免疫疫苗接種的嬰兒；（3）未全程免疫的幼托機(jī)構(gòu)兒童；（4）醫(yī)療機(jī)構(gòu)和新生兒照護(hù)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)照護(hù)3月齡以下小嬰兒的醫(yī)護(hù)人員；（5）幼托機(jī)構(gòu)工作人員；（6）聚集或者暴發(fā)疫情場(chǎng)所涉及的密切接觸者。（低把握度證據(jù)，有條件推薦）

實(shí)施建議：（1）密切接觸定義：與癥狀患者面對(duì)面暴露（未采取防護(hù)措施）范圍在1 m以內(nèi)（約3英尺）；直接接觸到患者的呼吸道、鼻腔、口腔分泌物；與感染者在密閉空間近距離暴露≥1 h（未采取防護(hù)措施）［55］。（2）推薦暴露后21 d內(nèi)給予藥物預(yù)防，盡可能在暴露后7 d內(nèi)采取預(yù)防措施。（3）暴露后使用抗菌藥物預(yù)防的藥物選擇、劑量和療程同百日咳確診病例的治療方案［55］�？紤]我國(guó)百日咳鮑特菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高，若無暴露患者的菌株藥物敏感數(shù)據(jù)，對(duì)于≥2月齡的嬰兒及兒童，經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防用藥優(yōu)先推薦復(fù)方磺胺甲唑，連用10~14 d。如果密接者年齡<2月齡或使用磺胺類藥物有禁忌證，在傳染病專科醫(yī)師指導(dǎo)下采取個(gè)體化抗菌藥物預(yù)防建議。（4）該推薦意見適用于個(gè)體的預(yù)防干預(yù)，而非公共衛(wèi)生角度的社區(qū)人群層面的預(yù)防干預(yù)。

證據(jù)總結(jié)：共納入3項(xiàng)RCT研究，分別來自美國(guó)醫(yī)務(wù)人員暴露［78］、英國(guó)［79］和加拿大［80］的家庭成員暴露。納入6項(xiàng)隊(duì)列研究分別來自西班牙［79］、美國(guó)［37，39-40］、德國(guó)［80］和加拿大［81］，其中1項(xiàng)是在殘疾人護(hù)理院暴露［37］，其他均為家庭內(nèi)暴露。2項(xiàng)RCT研究［79-80］和5項(xiàng)隊(duì)列研究［37，39-40，82-83］使用紅霉素進(jìn)行預(yù)防性治療，療程10~14 d，1項(xiàng)RCT研究［78］和1項(xiàng)隊(duì)列研究［81］使用阿奇霉素進(jìn)行預(yù)防性治療，療程5 d。

2項(xiàng)RCT研究結(jié)果提示：與安慰劑組相比，家庭成員暴露后接受紅霉素預(yù)防組繼發(fā)細(xì)菌培養(yǎng)確診的百日咳的風(fēng)險(xiǎn)減少33%（n=391，RR=0.67，95%CI：0.25~1.78，中等把握度證據(jù)），接受紅霉素預(yù)防組繼發(fā)臨床診斷的百日咳的風(fēng)險(xiǎn)減少4%（n=347，RR=0.96，95%CI：0.40~2.27，中等把握度證據(jù)）［79-80］。1項(xiàng)英國(guó)RCT研究報(bào)道接種疫苗的兒童未繼發(fā)百日咳（包括32例紅霉素預(yù)防組和28例安慰劑組，RR不可估計(jì)），而未接種疫苗的接觸兒童的百日咳繼發(fā)發(fā)病率在預(yù)防組和安慰劑組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20%（4/20）比18%（2/11），RR=1.10，95%CI：0.24~5.08］［79］。Halperin等［80］報(bào)道雖然紅霉素預(yù)防家庭內(nèi)發(fā)生細(xì)菌培養(yǎng)確診的百日咳發(fā)生率低于安慰劑組，預(yù)防培養(yǎng)確診百日咳病例的有效率為67.5%（95%CI：7.6%~88.7%），但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［2.1%（3/142）比5.1%（8/158），RR=0.42，95%CI：0.11~1.54］；預(yù)防組和安慰劑組在預(yù)防經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)確診的病例或臨床診斷病例間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4.8%（6/124）比6.1%（8/132），RR=0.80，95%CI：0.29~2.24］。1項(xiàng)美國(guó)針對(duì)4年內(nèi)接種DTaP疫苗的醫(yī)務(wù)人員RCT研究顯示，42例接受阿奇霉素預(yù)防治療組和44例未治療組中，分別有1例（2.5%）和4例（9.1%）發(fā)生血清學(xué)或者PCR診斷的無癥狀百日咳感染患者（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差=-6.7%；單側(cè)95%CI下限=-14.8%；P=0.54）［78］。

西班牙隊(duì)列研究顯示，密接者在原發(fā)病例發(fā)病后21 d內(nèi)接受阿奇霉素預(yù)防治療百日咳（癥狀）的總有效率為43.9%，≤18歲患兒治療的有效率為44.1%，7 d內(nèi)預(yù)防的有效率為82.3%，8~14 d內(nèi)預(yù)防的有效率為46.4%，15~21 d內(nèi)預(yù)防的有效率為11.8%，>21 d后預(yù)防無效；全程接種4劑次疫苗的18歲以下兒童的有效率是44.1%（95%CI：-59.5%~80.4%），未全程接種疫苗的兒童的有效率是50.0%（95%CI：-248.0%~92.8%），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［81］。早期家庭內(nèi)和護(hù)理機(jī)構(gòu)內(nèi)的觀察性研究也發(fā)現(xiàn)：接觸者在暴露原發(fā)病例2~3周內(nèi)接受紅霉素預(yù)防治療，可以減少繼發(fā)感染率，而3周后給予藥物預(yù)防治療的繼發(fā)感染率高［37，39-40］。1項(xiàng)加拿大的隊(duì)列研究報(bào)道了紅霉素預(yù)防家庭內(nèi)暴露百日咳的治療效果，預(yù)防組和未預(yù)防組家庭成員的繼發(fā)百日咳的發(fā)病率分別為17%和25%（RR=0.69，95%CI：0.52~0.93），且不隨年齡和疫苗接種情況而變化；在家庭內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)百日咳病例前，家庭成員進(jìn)行預(yù)防治療的效果比在家庭內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)百日咳病例后其他家庭成員進(jìn)行預(yù)防治療的效果更好，兩組的繼發(fā)發(fā)病率分別為4%和35%（RR=0.11，95%CI：0.06~0.22）［83］。

1項(xiàng)RCT研究報(bào)道：紅霉素預(yù)防組與安慰劑組相比，安慰劑組的不良事件發(fā)生率下降（34.0%比15.7%，RR=2.17，95%CI：1.43~3.31），包括腹瀉（n=310，RR=2.39，95%CI：1.31~4.34，中等質(zhì)量證據(jù)）、惡心（n=310，RR=2.59，95%CI：1.16~5.79，中等把握度證據(jù)）、腹痛、嘔吐、腹絞痛［80］。后3個(gè)指標(biāo)的證據(jù)體質(zhì)量整體較低，GDG對(duì)受損程度的把握度不高。

其他因素：一項(xiàng)研究對(duì)百日咳暴露后大環(huán)內(nèi)酯類藥物預(yù)防治療的成本效益做了分析，結(jié)果顯示：阿奇霉素在各年齡組中均提供了最高的質(zhì)量調(diào)整生命年（用于衡量醫(yī)療干預(yù)或治療對(duì)個(gè)體生命質(zhì)量的影響的指標(biāo)），在兒童中產(chǎn)生的增量成本效益為16 963美元/質(zhì)量調(diào)整生命年，成人為2 415美元/質(zhì)量調(diào)整生命年；雖然暴露后預(yù)防的有效率（11%~87%）和住院費(fèi)用（379~59 644美元）差別較大，但與百日咳暴露后不預(yù)防性治療相比，預(yù)防性治療有一定的效益成本，在接觸者管理中具有重要意義，尤其是疾病暴發(fā)時(shí)［84］。從醫(yī)療支付角度考慮，阿奇霉素預(yù)防治療對(duì)所有百日咳接觸者是最佳策略。

GDG根據(jù)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明：百日咳暴露后預(yù)防治療不會(huì)對(duì)衛(wèi)生服務(wù)的公平性產(chǎn)生影響，且患者的價(jià)值偏好不存在重大差異（低把握度，專家經(jīng)驗(yàn)）。因?yàn)榘偃湛仁欠ǘ▓?bào)告的傳染性疾病，所以當(dāng)醫(yī)師建議使用抗菌藥物時(shí)，絕大多數(shù)患者愿意配合預(yù)防或治療，降低發(fā)病率，阻斷疾病傳播。干預(yù)措施的可接受度及可行性均良好（低把握度，專家經(jīng)驗(yàn)）。但藥物不良反應(yīng)可能影響患者全程用藥的依從性，1篇RCT研究報(bào)道預(yù)防用藥的依從性，治療組比安慰劑組的依從性差，與藥物的不良反應(yīng)有關(guān)［80］。

推薦理由：家庭成員暴露后預(yù)防的RCT研究證據(jù)顯示：與對(duì)照組相比，干預(yù)組預(yù)防經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)確診的繼發(fā)百日咳病例可能獲益，但是干預(yù)組預(yù)防繼發(fā)病例（包括經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)確診和臨床診斷的病例）的獲益不明顯［79-80］。若從公共衛(wèi)生的角度將成功預(yù)防感染作為臨床終點(diǎn)來考慮，基于現(xiàn)有的證據(jù)，GDG對(duì)此效應(yīng)的把握度極低。但是，結(jié)合以下事實(shí)：（1）我國(guó)報(bào)告的百日咳病例1歲以下患兒占52.4%，住院病例和ICU重癥病例中1歲以下患兒分別占68.17%和95.72%［5］；（2）大部分1歲以下嬰兒病例未接種百日咳疫苗或未全程接種百日咳疫苗［52］；（3）全程接種疫苗的嬰幼兒百日咳病例癥狀較輕［28］，未接種過百日咳疫苗的嬰幼兒發(fā)生重癥百日咳以及并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加［29］；（4）百日咳傳播模式主要是家庭內(nèi)傳播，嬰幼兒發(fā)病為主，成人是主要傳染源［7，85］，GDG高度推薦家庭內(nèi)密切接觸成員，尤其是與尚未接種或尚未全程接種DTaP疫苗的嬰幼兒同住的家庭成員，暴露后應(yīng)接受抗菌藥物預(yù)防，以保護(hù)易感并發(fā)生重癥百日咳的高風(fēng)險(xiǎn)嬰幼兒。

雖然接種過疫苗的醫(yī)務(wù)人員暴露后用阿奇霉素預(yù)防繼發(fā)無癥狀感染的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)僅降低6.7%［78］，但是考慮到醫(yī)療機(jī)構(gòu)和新生兒護(hù)理機(jī)構(gòu)（月子中心）的傳播風(fēng)險(xiǎn)大，以及百日咳對(duì)3月齡以下小嬰兒的危害大，因此，GDG推薦在醫(yī)療機(jī)構(gòu)和新生兒護(hù)理機(jī)構(gòu)照護(hù)3月齡以下嬰兒的、有密切接觸史的工作人員應(yīng)盡早接受抗菌藥物預(yù)防治療。同時(shí)，對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)和新生兒護(hù)理機(jī)構(gòu)的有密切接觸史的嬰幼兒，若未接種或未全程接種百日咳疫苗，推薦暴露后藥物預(yù)防治療。早期國(guó)外的觀察性研究顯示，家庭成員無論是否干預(yù)治療，繼發(fā)百日咳的發(fā)病率不隨年齡和免疫狀態(tài)而變化［83］；國(guó)內(nèi)最新研究也顯示，基于門診咳嗽病例的PCR篩查策略，2歲及以上確診百日咳病例占比可達(dá)47.0%，且95.7%全程接種過疫苗［52］，因此，建議幼托機(jī)構(gòu)的兒童和看護(hù)人員若有密切接觸史，在暴露后接受抗菌藥物預(yù)防治療。GDG也考慮到聚集或暴發(fā)疫情的公共衛(wèi)生影響，推薦疫情場(chǎng)所涉及的密切接觸者應(yīng)于暴露后接受抗菌藥物的預(yù)防治療，限制并減少繼發(fā)病例的發(fā)生。

美國(guó)和英國(guó)的指南推薦所有年齡組的百日咳病例的家庭成員和密切接觸者應(yīng)接受暴露后抗菌藥物預(yù)防，旨在降低繼發(fā)百日咳的發(fā)病率，尤其要保護(hù)重癥高風(fēng)險(xiǎn)的小嬰兒［86-87］�？紤]到國(guó)內(nèi)百日咳病例實(shí)驗(yàn)室診斷尚未在各地區(qū)和各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)廣泛開展，若基于臨床診斷進(jìn)行暴露后預(yù)防干預(yù)，會(huì)導(dǎo)致過度預(yù)防。因此，目前證據(jù)所提示的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，在疾病散發(fā)狀態(tài)時(shí)的獲益低，但是在出現(xiàn)聚集性或者暴發(fā)病例、密切接觸者為易感高風(fēng)險(xiǎn)人群、罹患重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群、重點(diǎn)場(chǎng)所人群（家庭內(nèi)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、護(hù)理機(jī)構(gòu)、幼托機(jī)構(gòu)等）時(shí)，預(yù)防干預(yù)的獲益較好，越早接受化學(xué)藥物預(yù)防效果越好。

問題9：是否建議2月齡嬰兒開始接種含百日咳成分的疫苗？

推薦意見9：2月齡嬰兒可以開始接種首劑含百日咳成分的疫苗。（低把握度證據(jù)，有條件推薦）

實(shí)施建議：我國(guó)含百日咳成分的疫苗包括免疫規(guī)劃類DTaP疫苗和非免疫規(guī)劃類無細(xì)胞百白破b型流感嗜血桿菌（Diphtheria，tetanus toxoid，acellular pertussis and haemophilus influenza type b vaccine，DTaP/Hib）聯(lián)合疫苗和無細(xì)胞百白破滅活脊髓灰質(zhì)炎和b型流感嗜血桿菌（Diphtheria，tetanus toxoid，acellular pertussis，inactivated polio and haemophilus influenza type b vaccine，DTaP-IPV/Hib）聯(lián)合疫苗，接種非免疫規(guī)劃疫苗應(yīng)當(dāng)遵守預(yù)防接種工作規(guī)范、非免疫規(guī)劃疫苗使用指導(dǎo)原則、非免疫規(guī)劃疫苗使用技術(shù)指南和各省（自治區(qū)、直轄市）衛(wèi)生健康行政部門制定的接種方案。上述文件尚未制定或未作出規(guī)定的非免疫規(guī)劃疫苗，按照疫苗說明書使用［88］。受種兒童的監(jiān)護(hù)人可自主選擇接種含國(guó)家免疫規(guī)劃疫苗成分的非免疫規(guī)劃疫苗替代免疫規(guī)劃疫苗；醫(yī)療衛(wèi)生人員實(shí)施接種前，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定告知受種兒童監(jiān)護(hù)人相關(guān)注意事項(xiàng)，由受種者或其監(jiān)護(hù)人知情同意并自愿接種。

證據(jù)總結(jié)：總共納入3項(xiàng)研究。1項(xiàng)中國(guó)的RCT研究，比較2月齡和3月齡嬰兒接種DTaP-IPV/Hib聯(lián)合疫苗、2月齡嬰兒接種DTaP-IPV/Hib聯(lián)合疫苗和3月齡嬰兒接種DTaP［89］；1項(xiàng)日本的非RCT研究，比較2月齡和3月齡嬰兒接種DTaP疫苗［90］。受試者均為足月健康兒，年齡范圍50~98 d�；�礎(chǔ)免疫疫苗3劑次接種程序間隔1~2個(gè)月，18~20個(gè)月［91］或1年以后［90］接種第4劑加強(qiáng)針。

研究顯示，初次接受免疫接種3劑次DTaP疫苗后，相比于3月齡組嬰兒，2月齡組嬰兒血清絲狀血凝素（filamentous hemagglutinin，F(xiàn)HA）抗體（單位：Eu/ml）滴度升高（n=116，MD=7.1，95%CI：-7.78~21.98，低把握度證據(jù)）［90］。初次接受免疫接種DTaP-IPV/Hib疫苗后，相比于3月齡組，2月齡組嬰兒FHA抗體降低10.7 Eu/ml（n=494，MD=-10.70，95%CI：-18.52~-2.88，高把握度證據(jù)）；血清PT降低3.1 Eu/ml（n=494，MD=-3.10，95%CI：-10.32~4.12，中等把握度證據(jù)）；但是兩組嬰兒血清PT抗體滴度升高≥4倍的發(fā)生比例（均為100%）和FHA抗體滴度升高≥4倍的發(fā)生比例（分別為98%和99.6%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［89］。相比于3月齡組，2月齡組嬰兒全身不良反應(yīng)和局部不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（全身不良反應(yīng)：n=507，率差=-0.03，95%CI：-0.05~0，低把握度證據(jù)；局部不良反應(yīng)：n=507，率差=-0.01，95%CI：-0.03~0.01，低把握度證據(jù)）［89］。

接種DTaP和DTaP-IPV/Hib疫苗的兒童，在初次免疫1年后、加強(qiáng)免疫前，相比于3月齡組，2月齡組嬰兒FHA抗體滴度和PT抗體滴度降低（FHA抗體：n=605，MD=-2.26，95%CI：-4.17~-0.34，中等把握度證據(jù)；PT抗體滴度：n=488，MD=-1.30，95%CI：-2.82~0.22，中等把握度證據(jù)）［90-91］。加強(qiáng)免疫后，相比于3月齡組，2月齡組嬰兒血清FHA抗體滴度降低8.54 Eu/ml（n=600，MD=-8.54，95%CI：-18.94~1.85，中等把握度證據(jù)）［89-90］；同時(shí)，PT抗體可能減少3.7 Eu/ml（n=488，MD=-3.70，95%CI：-21.47~14.07，中等把握度證據(jù)）［89］。

加強(qiáng)免疫后，相比于3月齡組，2月齡組嬰兒血清PT抗體滴度升高≥4倍的發(fā)生率和FHA抗體滴度升高≥4倍的發(fā)生率均可能增加（PT抗體滴度升高≥4倍：n=484，RR=1.02，95%CI：0.99~1.06，中等把握度證據(jù)；FHA抗體滴度升高≥4倍：n=484，RR=1.05，95%CI：0.99~1.13，中等把握度證據(jù)）［91］。全身不良反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=484，RR=0.98，95%CI：0.81~1.18，低把握度證據(jù)），局部不良反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=484，RR=0.97，95%CI：0.81~1.16，低把握度證據(jù)）［91］。嚴(yán)重全身不良反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=484，RR=0.70，95%CI：0.16~3.08，低把握度證據(jù)）［91］。嚴(yán)重注射部位反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=600，RR=1.10，95%CI：0.65~1.89，極低把握度證據(jù)）［90-91］。

此外，與3月齡接受初次免疫接種DTaP疫苗的嬰兒相比，2月齡接種DTaP-IPV/Hib組血清PT抗體和FHA抗體滴度升高≥4倍的發(fā)生概率提高（PT抗體滴度升高≥4倍：n=494，RR=1.03，95%CI：1.00~1.05；FHA-IgG滴度升高≥4倍：n=494，RR=1.10，95%CI：1.05~1.16）［89］。同時(shí)，2月齡接種DTaP-IPV/Hib組嬰兒的血清PT抗體滴度提高61 Eu/ml（n=494，MD=61，95%CI：55.35~66.65），F(xiàn)HA抗體滴度提高45.8 Eu/ml（n=494，MD=45.8，95%CI：37.89~53.71）［89］。上述均為低把握度證據(jù)，GDG對(duì)將含百日咳成分的疫苗從3月齡提早到2月齡進(jìn)行初次免疫接種的獲益存在不確定性。安全性方面，兩組主動(dòng)報(bào)告的注射部位的不良反應(yīng)［發(fā)生率分別為7.7%（2/26）和0.4%（1/250），n=511，率差=0，95%CI：-0.01~0.02］、全身不良反應(yīng)［發(fā)生率分別為0.4%（1/261）和2.0%（5/250），n=511，率差=-0.02，95%CI：-0.04~0］和嚴(yán)重不良反應(yīng)［發(fā)生率分別為2.3%（6/261）和1.2%（3/250），n=511，率差=0.01，95%CI：-0.01~0.03］差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［89］。基于疫苗接種針數(shù)，2月齡接種DTaP-IPV/Hib組嬰兒接種部位泛紅、腫脹的發(fā)生頻次高于3月齡接種DTaP組，兩組其他不良反應(yīng)分別為嘔吐（發(fā)生率分別為23.8%和16.3%）、異�？摁[（發(fā)生率分別為21.0%和27.7%）［89］。上述均為極低把握度證據(jù)，GDG對(duì)安全性指標(biāo)組間差異的判斷尚需更多的研究證據(jù)。

其他因素：我國(guó)新生兒普遍缺乏百日咳保護(hù)性抗體，約有98%的產(chǎn)婦和96%的新生兒缺乏百日咳保護(hù)性抗體，嬰兒出生就面臨感染風(fēng)險(xiǎn)［92-94］。根據(jù)我國(guó)2018至2021年百日咳報(bào)告病例的流行病學(xué)分析結(jié)果［5］，0~2、3~5和6~11月齡的患兒分別占比26.44%、41.69%和31.87%；住院病例和ICU重癥病例中1歲以下患兒分別占68.17%和95.72%；其中1歲以下住院患兒中，0~2、3~5和6~11月齡分別占32.10%、42.01%和25.89%；1歲以下ICU重癥患兒中，<1、1、2、3~5和6~11月齡分別占1.12%、32.40%、24.58%、31.28%和10.62%。由此可見，嬰兒特別是3月齡以下小月齡嬰兒更易發(fā)生百日咳；并且年齡越小、無疫苗接種史、疫苗接種次數(shù)越不完全的嬰兒，重癥百日咳（住院和進(jìn)入ICU）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。因此，首劑含百日咳成分疫苗接種年齡若提前至2月齡，能更早地保護(hù)兒童。從全球來看，90%以上的國(guó)家均于2月齡時(shí)接種首劑含百日咳成分疫苗的免疫程序［25，95］。

在等效的前提下，早啟動(dòng)疫苗接種可以為嬰兒提供早期保護(hù)，還有可能減少發(fā)病或者發(fā)病后疾病的嚴(yán)重程度，減少對(duì)衛(wèi)生資源的消耗［96］。來自澳大利亞的一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了DTaP疫苗接種延遲（出生15 d后接種疫苗為延遲）對(duì)百日咳疾病負(fù)擔(dān)的影響，結(jié)果顯示：2000至2012年在澳大利亞兩個(gè)州出生的1 412 984名嬰兒中，至少延遲接種1劑次DTaP疫苗的占42%。若所有延遲接種DTaP疫苗的嬰兒按時(shí)接種了3劑次，則在日齡39~365 d的嬰兒中，每10萬(wàn)名嬰兒有85例（95%CI：61~109）百日咳病例是可以預(yù)防的。與按時(shí)接種組相比，延遲接種組發(fā)生百日咳的風(fēng)險(xiǎn)更高，每10萬(wàn)名嬰兒百日咳病例增加110例（95%CI：95~125）。具體到不同劑次，第1劑、第2劑和第3劑DTaP延遲接種造成的每10萬(wàn)名生后39~365 d的嬰兒百日咳患病人數(shù)分別增加132例（95%CI：105~160）、50例（95%CI：35~65）和19例（95%CI：9~29）［96］。該研究強(qiáng)有力地證實(shí)了提高嬰兒DTaP疫苗接種的及時(shí)性，尤其是2月齡第1劑及時(shí)接種，可大大減少嬰兒百日咳的疾病負(fù)擔(dān)，從流行病學(xué)的角度體現(xiàn)了早接種的獲益。

GDG根據(jù)經(jīng)驗(yàn)判斷，家長(zhǎng)選擇2月齡還是3月齡接種，不存在明顯或重大的價(jià)值偏好差異，但是非免疫規(guī)劃類多聯(lián)疫苗仍屬于自費(fèi)疫苗，目前全國(guó)范圍供應(yīng)的可及性受限，因此，現(xiàn)階段實(shí)施2月齡接種會(huì)涉及疫苗分配的公平性問題。

推薦理由：在對(duì)比2月齡和3月齡接種的利弊平衡方面，目前可獲的研究證據(jù)中有一個(gè)來自中國(guó)的RCT研究和一個(gè)來自日本的非RCT研究提供了頭對(duì)頭的組間比較，結(jié)果顯示：含百日咳成分聯(lián)合疫苗在2月齡和3月齡接種時(shí)，其免疫原性和安全性效力相當(dāng)［89-90］。同時(shí)，WHO指出，單劑百日咳疫苗對(duì)嬰兒嚴(yán)重百日咳的保護(hù)率約為50%，應(yīng)盡早、及時(shí)完成百日咳疫苗的接種，首劑應(yīng)在6周齡、不晚于8周齡接種，6月齡前完成3劑基礎(chǔ)免疫［95］；其他國(guó)家的模型研究也提示2月齡嬰兒及時(shí)接種第1劑DTaP疫苗可以大大減少嬰兒百日咳的疾病負(fù)擔(dān)［96］。從疫苗接種的安全性和免疫效力以及流行病學(xué)的角度考慮，上述研究證據(jù)均提示2月齡初次接種DTaP疫苗比3月齡初次接種可以使嬰兒提早獲益。

問題10：我國(guó)是否有必要推薦學(xué)齡前兒童加強(qiáng)接種1劑次DTaP？

推薦意見10：4~6歲學(xué)齡前兒童加強(qiáng)接種1劑次DTaP疫苗。（中等把握度證據(jù)，強(qiáng)推薦）

實(shí)施建議：目前我國(guó)尚無DTaP百日咳疫苗用于學(xué)齡前兒童加強(qiáng)免疫的接種程序，建議盡快開展相關(guān)評(píng)價(jià)研究，推進(jìn)我國(guó)學(xué)齡前兒童DTaP疫苗加強(qiáng)免疫的實(shí)施，降低我國(guó)百日咳發(fā)病率。

證據(jù)總結(jié)：納入1項(xiàng)意大利非RCT研究［97］，評(píng)價(jià)3 522名5~6歲已接種過3劑次DTaP疫苗的學(xué)齡前兒童接種第4劑DTaP（n=3 318）或DT疫苗（n=204）的免疫原性和安全性。另外有2項(xiàng)非RCT研究分別來自美國(guó)（n=317）［98］和德國(guó)（n=580）［99］，觀察4~6歲兒童接種第5劑DTaP疫苗加強(qiáng)免疫的免疫原性和安全性。

意大利研究中有588名兒童在接受DTaP加強(qiáng)免疫前后（接種后30 d）獲得配對(duì)血清，PT抗體、FHA抗體和百日咳黏著素抗體平均滴度增加>10倍［97］。美國(guó)一項(xiàng)研究（n=317）中4~6歲兒童接種第5劑DTaP或DTwP疫苗加強(qiáng)針后，PT抗體、FHA抗體和百日咳黏著素抗體均增加［98］。德國(guó)一項(xiàng)研究（n=580）中4~6歲兒童接種第5劑疫苗后，97%的受種者血清PT抗體增加4倍，82%的受種者血清FHA抗體增加4倍［99］。這3項(xiàng)研究結(jié)果的效應(yīng)類似，均提示加強(qiáng)接種的免疫原性良好。

意大利的非RCT研究結(jié)果顯示：與接種DT疫苗相比，5~6歲兒童加強(qiáng)接種DTaP疫苗以下接種局部不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)略高，但GDG對(duì)此的把握度極低，包括：嚴(yán)重壓痛（n=3 522，RR=3.40，95%CI：1.72~6.75）；中度壓痛（n=3 522，RR=1.24，95%CI：1.05~1.47）；腫脹面積≥5 cm（n=3 522，RR=2.37，95%CI：1.45~3.88）；腫脹面積<5 cm（n=3 522，RR=1.47，95%CI：1.21~1.79）；泛紅面積<5 cm（n=3 522，RR=1.54，95%CI：1.24~1.91）；局部瘙癢（n=3 522，RR=4.15，95%CI：2.26~7.62）。兩組間發(fā)熱人數(shù)、局部不良反應(yīng)以及情緒易怒方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［97］。以上均為極低把握度證據(jù)，因此，GDG不確定真實(shí)療效與上述觀測(cè)到的療效的差異。

美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，4~6歲接種第5劑DTaP（n=317）或DTwP（n=10）疫苗后，發(fā)熱和中、重度煩躁不常見，不良反應(yīng)發(fā)生率低于接種第4劑的15~20月齡的幼兒，但是接種處紅腫和疼痛的發(fā)生率增加［98］。德國(guó)一項(xiàng)研究（n=580）顯示，4~6歲兒童接種DTaP后3 d內(nèi)，發(fā)熱（>38.0 ℃）、煩躁、困倦、厭食、嘔吐分別占3.8%、19.7%、15.5%、7.3%、2.2%，接種部位出現(xiàn)任何程度的紅、腫、痛分別占59.8%、61.4%、58.8%，僅有2.1%受種兒童疼痛需要臨床關(guān)注［99］。

推薦理由：我國(guó)天津的血清流行病學(xué)研究結(jié)果顯示：接種含aP疫苗的兒童，僅有20%在4歲時(shí)可以檢測(cè)到血清PT抗體［45］。近期的研究顯示6歲兒童血清PT-IgG抗體滴度降至最低（3.72 U/ml），估算的血清感染率從學(xué)齡期開始上升，9歲左右達(dá)到高峰，這些結(jié)果支持在學(xué)齡前引入百日咳疫苗加強(qiáng)劑次的必要性［100］。WHO也明確表示：對(duì)于使用aP疫苗的國(guó)家，保護(hù)效果在6歲前可能下降，因此，WHO建議在百日咳低發(fā)地區(qū)接種含aP疫苗，3劑次基礎(chǔ)免疫和出生后第2年加強(qiáng)接種1劑次所提供的保護(hù)力可能不足以維持到6歲以后，推薦兒童入學(xué)時(shí)應(yīng)給予1劑加強(qiáng)免疫［95］。荷蘭一項(xiàng)研究顯示實(shí)行學(xué)齡前兒童DTaP加強(qiáng)免疫后，5~9歲兒童百日咳住院率和發(fā)病率分別下降了32%和15%；同時(shí)，0~6月齡嬰兒的發(fā)病率也呈下降趨勢(shì)，每10萬(wàn)人的住院率下降了40%［101］。美國(guó)最近1項(xiàng)研究也顯示學(xué)齡前兒童延遲強(qiáng)化免疫接種，5~9歲兒童的百日咳的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.6倍（95%CI：2.6~8.2）［102］。

已有的證據(jù)顯示：4~6歲兒童接種第5劑DTaP疫苗的加強(qiáng)免疫后，PT抗體和FHA抗體滴度明顯升高，真實(shí)世界數(shù)據(jù)也證實(shí)臨床獲益，而且學(xué)齡前兒童接種DTaP疫苗總體上是安全、可耐受的�；�于我國(guó)兒童百日咳流行病學(xué)趨勢(shì)和全球經(jīng)驗(yàn)，我國(guó)應(yīng)借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，推進(jìn)實(shí)施4~6歲兒童DTaP疫苗的加強(qiáng)免疫。

問題11：早產(chǎn)兒是否推薦按實(shí)際月齡接種首劑含百日咳成分的疫苗？

推薦意見11：對(duì)于早產(chǎn)兒，建議按照實(shí)際月齡開始接種首劑含百日咳成分的疫苗。（極低把握度證據(jù)，有條件推薦）

實(shí)施建議：建議早產(chǎn)兒在出院時(shí)或者出院后、臨床評(píng)估穩(wěn)定的狀態(tài)下，按照實(shí)際出生年齡開始接種含百日咳成分的疫苗，優(yōu)先推薦接種免疫規(guī)劃類含百日咳成分的疫苗（DTaP疫苗），非免疫規(guī)劃類多聯(lián)疫苗（DTaP-Hib或DTaP-IPV/Hib）可以簡(jiǎn)化免疫程序，并同時(shí)預(yù)防其他疾病，對(duì)于有需求且自愿要求接種的家長(zhǎng)，推薦使用。

文獻(xiàn)回顧：1項(xiàng)為期4 d的RCT研究［103］，納入10家醫(yī)院191例出生年齡56~60 d的早產(chǎn)嬰兒（胎齡<37周），隨機(jī)分為2月齡接種1劑DTaP疫苗組（n=93）和未接種對(duì)照組（n=98），觀察接種后48 h內(nèi)持續(xù)的心動(dòng)過緩和持續(xù)呼吸暫停的發(fā)作情況和次數(shù)。

結(jié)果顯示，接種組和對(duì)照組分別有16.1%和20.4%的嬰兒發(fā)生至少1次延長(zhǎng)的呼吸暫停發(fā)作，分別有58.1%和56.1%的嬰兒發(fā)生1次心動(dòng)過緩發(fā)作延長(zhǎng)；組間發(fā)作頻率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接種組和對(duì)照組發(fā)生呼吸暫停發(fā)作延長(zhǎng)的平均次數(shù)均為0.5次，延長(zhǎng)心動(dòng)過緩發(fā)作的平均次數(shù)分別為2.6和2.7次。研究支持美國(guó)兒科學(xué)會(huì)提出的建議：早產(chǎn)兒在實(shí)際出生后2月齡接種DTaP疫苗。

4項(xiàng)非RCT研究，比較健康狀況良好的早產(chǎn)兒與足月兒接種百日咳疫苗的免疫原性，分別來自意大利［104-105］、德國(guó)［106］和西班牙［107］。早產(chǎn)兒胎齡為25~37周，出生體重為500~3 300 g；足月嬰兒胎齡為38~42周，出生體重在2 500~4 410 g。疫苗接種程序以及組分與國(guó)內(nèi)現(xiàn)行的方案有可比性和外推性。研究結(jié)果顯示，足月兒3次基礎(chǔ)免疫后4~6周的PT和FHA抗體平均幾何滴度均高于早產(chǎn)兒（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），但是兩組間體液免疫反應(yīng)陽(yáng)性人數(shù)比例，以及PT抗體較免疫前升高4倍以上的人數(shù)比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

一項(xiàng)最新的系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述納入了14項(xiàng)研究，研究對(duì)象為早產(chǎn)兒（<34周齡）或極低出生體重兒（出生體重<1 500 g）接種DTaP-IPV/Hib聯(lián)合疫苗或無細(xì)胞百白破滅活乙型肝炎脊髓灰質(zhì)炎和b型流感嗜血桿菌聯(lián)合疫苗（Diphtheria，tetanus toxoid，acellular pertussis，hepatitis B，inactivated polio and haemophilus influenza type b vaccine，DTaP-HBV- IPV/Hib），其中的6項(xiàng)研究報(bào)告了接種疫苗后的血清抗體反應(yīng)，8項(xiàng)研究報(bào)告了接種疫苗后的不良反應(yīng)［108］。結(jié)果顯示：早產(chǎn)兒對(duì)2種聯(lián)合疫苗的抗體應(yīng)答反應(yīng)與足月兒基本相同，幾乎所有不良反應(yīng)均與足月兒相似；有幾項(xiàng)研究觀察到接種第1劑聯(lián)合疫苗后，與足月兒相比，早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒發(fā)生呼吸暫停、心率減慢或血氧水平降低的不良事件有所增加。因此，一些歐美專業(yè)學(xué)會(huì)建議：極低出生體重兒和早產(chǎn)兒在住院期間接種首劑含百日咳成分的聯(lián)合疫苗48~72 h后監(jiān)測(cè)生命體征。

推薦理由：早產(chǎn)兒因離開母體早，從母體得到的母?jìng)骺贵w少，更容易感染疾病。1項(xiàng)土耳其的隊(duì)列研究顯示，早產(chǎn)兒經(jīng)胎盤傳遞獲得的抗百日咳抗體及抗體水平低于足月兒，尤其是<32周的早產(chǎn)兒［109］。在住院百日咳患兒中，早產(chǎn)兒合并感染的發(fā)生率更高，出現(xiàn)并發(fā)癥、需要呼吸支持的比率更高，在ICU的住院時(shí)間更長(zhǎng)［103］。上述納入的研究證據(jù)均提示接種疫苗對(duì)早產(chǎn)兒和足月兒的保護(hù)效力以及安全性相似。足月新生兒和早產(chǎn)兒接種第1劑百日咳疫苗預(yù)防住院的保護(hù)效果分別為95%（95%CI：93%~96%）和73%（95%CI：20%~91%），接種第2劑疫苗的保護(hù)效果分別為86%和99%［110］。因此，專家一致認(rèn)為早產(chǎn)兒按實(shí)際出生月齡接種百日咳疫苗，可以更早地為早產(chǎn)兒提供保護(hù)，雖然早產(chǎn)兒接種1劑次的抗體應(yīng)答率和水平以及保護(hù)效果低于足月兒，但是一系列研究證據(jù)表明：早產(chǎn)兒完成3劑次基礎(chǔ)免疫和加強(qiáng)免疫后抗體保護(hù)水平和安全性相似。我國(guó)《國(guó)家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明（2021版）》［111］明確推薦：在醫(yī)學(xué)評(píng)估穩(wěn)定狀態(tài)下，早產(chǎn)兒（胎齡<37周）和（或）低出生體重兒（出生體重<2 500 g）應(yīng)按照出生后實(shí)際月齡接種疫苗。

問題12：有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患兒是否可以常規(guī)接種含百日咳成分的疫苗？

推薦意見12：有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患兒在疾病控制穩(wěn)定的情況下或疾病康復(fù)期，可以常規(guī)接種含百日咳成分的疫苗，神經(jīng)系統(tǒng)疾病不是疫苗接種的禁忌證。（GPS，強(qiáng)推薦）

實(shí)施建議：（1）進(jìn)展性或病情不穩(wěn)定的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒（如：嬰兒痙攣癥、未控制的癲癇、進(jìn)展性腦�。�，推遲接種百日咳成分疫苗，待病情穩(wěn)定后再恢復(fù)疫苗接種。（2）受種者既往接種含百日咳成分疫苗后48 h內(nèi)發(fā)生低張力低反應(yīng)發(fā)作、既往接種百日咳成分疫苗后3 d內(nèi)發(fā)生驚厥、有驚厥家族史，仍可以接種含百日咳成分疫苗。（3）受種者既往接種百日咳成分疫苗后7 d內(nèi)出現(xiàn)腦病（定義為發(fā)生意識(shí)障礙、持續(xù)驚厥發(fā)作），應(yīng)先查找病因，原因不明者不推薦再接種含百日咳成分的疫苗［112］；明確排除與疫苗接種有關(guān)聯(lián)的、病情穩(wěn)定后可以繼續(xù)接種疫苗。

文獻(xiàn)回顧：關(guān)于百日咳成分疫苗相關(guān)性腦病總共納入2項(xiàng)病例系列報(bào)道、1項(xiàng)病例對(duì)照研究［113-115］。加拿大評(píng)估了1993至2002年7例接種含百日咳成分疫苗后7 d內(nèi)發(fā)生腦病的兒童，未發(fā)現(xiàn)與接種DTwP疫苗或DTaP疫苗有關(guān)［113］。丹麥分析報(bào)道1992至2012年收集的20例接種疫苗后并發(fā)腦病的病例，同樣未發(fā)現(xiàn)與DTaP-IPV/Hib疫苗有關(guān)［114］。美國(guó)的病例對(duì)照研究分析了1988至1989年接種約36.8萬(wàn)劑次DTwP疫苗后通過主動(dòng)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)的100例接種DTwP后7 d內(nèi)發(fā)生急性腦病的兒童，相對(duì)于未接種兒童，接種組兒童調(diào)整后發(fā)生腦病的OR=3.6（95%CI：0.8~15.2），提示兒童接種DTwP疫苗后7 d內(nèi)發(fā)生急性腦病的風(fēng)險(xiǎn)未增加［116］。

含百日咳成分的疫苗與驚厥發(fā)作的關(guān)聯(lián)性共納入2項(xiàng)隊(duì)列研究。美國(guó)的研究采用風(fēng)險(xiǎn)區(qū)間隊(duì)列方法比較433 654名兒童接種DTaP組和未接種組的驚厥發(fā)生率，采用自身對(duì)照的病例系列對(duì)驚厥發(fā)作患兒在接種3 d內(nèi)和3 d后的驚厥發(fā)生率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：6周到23月齡兒童接種所有劑次的調(diào)整后，采用風(fēng)險(xiǎn)區(qū)間隊(duì)列分析的驚厥發(fā)病率比率為0.87（95%CI：0.72~1.05），采用自身對(duì)照的隊(duì)列分析的驚厥發(fā)病率比率為0.91（95%CI：0.75~1.10），均表明該年齡段兒童接種DTaP疫苗后發(fā)生驚厥的風(fēng)險(xiǎn)未增加［115］。丹麥的一項(xiàng)研究比較了378 834名接種DTaP-IPV/Hib疫苗的兒童，結(jié)果顯示：與未接種組相比，接種3劑次DTaP-IPV/Hib疫苗后，0~7 d內(nèi)患兒發(fā)生熱性驚厥的風(fēng)險(xiǎn)未升高（RR=0.99，95%CI：0.86~1.15），接種DTaP-IPV/Hib疫苗隨訪7年發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)未升高（RR=1.01，95%CI：0.66~-1.56）［114］。美國(guó)的一項(xiàng)橫斷面研究報(bào)道的1996至1998年215例接種百日咳疫苗后發(fā)生低張力低反應(yīng)發(fā)作的病例均為非致死性，呈良性自限性，癥狀無復(fù)發(fā)［117］。

我國(guó)開展了1項(xiàng)前瞻性觀察性研究［118］，評(píng)價(jià)了已確診神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒接種DTaP疫苗以及其他疫苗后對(duì)原發(fā)病的影響，結(jié)果顯示：2 221例有任何神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒的適齡DTaP/DT疫苗接種率僅占32.9%，并隨訪了347例推薦補(bǔ)種疫苗的遺傳性腦病、免疫相關(guān)性腦病和癲癇患兒，其中249例患兒在1年內(nèi)完成了包括DTaP疫苗在內(nèi)的全部疫苗補(bǔ)種，主動(dòng)監(jiān)測(cè)未報(bào)告癲癇發(fā)作或原發(fā)性疾病加重。

推薦理由：百日咳疫苗相關(guān)性腦病是一種罕見的疫苗接種后不良事件，尚無證據(jù)支持兒童接種DTwP疫苗和發(fā)生急性腦病之間存在因果關(guān)系［119］。日本監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示DTaP疫苗取代DTwP疫苗后，接種后7 d內(nèi)因腦病死亡的發(fā)生率從1970至1974年的7.6例/每10萬(wàn)劑DTwP降至1989至2000年的0.5例/每10萬(wàn)劑DTaP，證明DTaP疫苗具有更好的安全性［120］。在全球逐步使用DTaP疫苗后，美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院重新審查了接種DTaP疫苗與多種神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的相關(guān)性，現(xiàn)有證據(jù)未能證實(shí)DTaP疫苗和神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間存在因果關(guān)系［121］。美國(guó)免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)推薦：既往接種含百日咳成分疫苗7 d內(nèi)發(fā)生不明原因的腦病的患兒不應(yīng)再接種DTaP疫苗［112］。

百日咳疫苗的安全性問題曾經(jīng)引起公眾廣泛的擔(dān)心和疫苗猶豫［122］。在疫苗接種實(shí)踐中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒在預(yù)防接種評(píng)估過程中同時(shí)面臨家長(zhǎng)和社區(qū)預(yù)防保健醫(yī)師對(duì)疫苗安全性的擔(dān)憂，導(dǎo)致該部分患兒經(jīng)常發(fā)生遲種和漏種疫苗，尤其是DTaP疫苗［123］�；�于已有的研究證據(jù)和監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，接種無細(xì)胞百日咳疫苗總體上是安全的，腦癱［124］、發(fā)育遲緩［125］、有熱性驚厥史［126］、控制良好的癲癇兒童［118］可以安全接種疫苗。我國(guó)《國(guó)家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明（2021版）》［111］在特殊健康狀態(tài)的兒童接種基本原則中明確說明：?jiǎn)渭儫嵝泽@厥史、癲癇控制處于穩(wěn)定期不是兒童疫苗接種的禁忌證�？紤]到百日咳的疾病危害和保持易感個(gè)體和群體免疫遠(yuǎn)比接種疫苗后發(fā)生的不確定的罕見不良事件更重要，因此，GDG推薦神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒在病情穩(wěn)定狀態(tài)下或者康復(fù)期可正常接種含百日咳成分的疫苗。

第三部分：結(jié)語(yǔ)

本指南結(jié)合我國(guó)當(dāng)前百日咳再現(xiàn)的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)和臨床問題，臨床專家和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的專家經(jīng)過深度醫(yī)防融合，形成指南制訂工作組，提出與含百日咳成分疫苗的臨床應(yīng)用、百日咳診治和預(yù)防等12個(gè)重點(diǎn)關(guān)注問題，采用WHO推薦的GRADE證據(jù)到?jīng)Q策框架，形成相應(yīng)的推薦意見與建議，對(duì)部分不能采用該決策框架的臨床問題，通過證據(jù)陳述和專家經(jīng)驗(yàn)，形成共識(shí)推薦意見與建議。該實(shí)踐指南遵守循證醫(yī)學(xué)指南的要求，加強(qiáng)了指南制訂過程的透明度，以提高本指南對(duì)從事百日咳診治的臨床專業(yè)醫(yī)務(wù)人員、實(shí)施疫苗接種的社區(qū)醫(yī)務(wù)工作者、負(fù)責(zé)傳染病防控的公共衛(wèi)生醫(yī)務(wù)人員的實(shí)踐工作的可參照性。雖然一些建議的形成缺乏高質(zhì)量證據(jù)的支撐，也是本指南的不足之處，但是GDG在形成建議時(shí)盡量考慮到該因素，并結(jié)合國(guó)內(nèi)實(shí)際情況和專家實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)形成合理、可實(shí)施的推薦意見。此外，發(fā)達(dá)國(guó)家通過實(shí)施學(xué)齡兒童、青少年、成人、孕婦加強(qiáng)接種百日咳疫苗的免疫策略，有效控制百日咳流行的國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，也需要我國(guó)做更多的研究證據(jù)來提供政策支持，同時(shí)加快國(guó)內(nèi)研發(fā)成人使用的百日咳成分疫苗，推進(jìn)我國(guó)控制百日咳再現(xiàn)的進(jìn)程。本指南也為臨床問題提出進(jìn)一步的研究方向，為我國(guó)百日咳合理防治和免疫策略提供更充實(shí)可靠的依據(jù)。

指南制訂專家委員會(huì)名單

指南制訂組聯(lián)席主席：曾玫［復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）］；邵祝軍（中國(guó)疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所）；張文宏（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科 國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心）

指南方法學(xué)家：夏君（寧波諾丁漢大學(xué)GRADE中心）；姚曉梅（加拿大McMaster大學(xué)健康研究方法證據(jù)和影響系 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床實(shí)踐指南制定和評(píng)價(jià)中心）

執(zhí)筆者（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）：蔡潔皓（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；陳明亮（復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院檢驗(yàn)科）；馮天行（上海臨床研究中心兒科）；邵祝軍（中國(guó)疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所）；夏君（寧波諾丁漢大學(xué)GRADE中心）；姚開虎［首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 北京市兒科研究所感染與微生物研究室 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心（北京）］；曾玫［復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）］

指南制訂核心專家（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）：陳明亮（復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院檢驗(yàn)科）；陳志海（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院傳染科）；劉鋼［首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院感染科 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心（北京）］；邵祝軍（中國(guó)疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所）；萬(wàn)朝敏（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科）；夏君（寧波諾丁漢大學(xué)GRADE中心）；姚開虎［首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院北京市兒科研究所感染與微生物研究室 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心（北京）］；姚曉梅（加拿大McMaster大學(xué)健康研究方法證據(jù)和影響系 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床實(shí)踐指南制定和評(píng)價(jià)中心）；曾玫［復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）］；張文宏（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科 國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心）

指南審閱專家（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）：畢晶（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院保定醫(yī)院感染科）；陳必全（安徽省兒童醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院安徽醫(yī)院感染科）；成怡冰（河南省兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科）；陳素清（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科）；陳益平（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院兒童感染科）；常海嶺（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；鄧慧玲（西安市中心醫(yī)院兒科）；鄧?yán)颍ㄊ锥純嚎蒲芯克�附屬兒童醫(yī)院感染科）；華春珍（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；黃麗素（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；黃艷智（長(zhǎng)春市兒童醫(yī)院感染科）；黃卓英（上海市疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃所）；李繼安（濟(jì)南市兒童醫(yī)院感染科）；林道炯（海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院海南分院感染科）；劉小乖（西安市兒童醫(yī)院感染科）；單慶文（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科）；孫曉冬（上海市疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃所）；田健美（蘇州兒童醫(yī)院感染科）；王芳（河南省兒童醫(yī)院感染科）；王艷春（昆明市兒童醫(yī)院感染科）；徐愛強(qiáng)（山東省疾病預(yù)防控制中心免疫預(yù)防管理所）；許紅梅（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬重慶兒童醫(yī)院感染科）；徐翼（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心感染性疾病科）；張交生（深圳市兒童醫(yī)院感染科）；趙東赤（武漢大學(xué)中南醫(yī)院兒科）；朱春暉（江西省兒童醫(yī)院感染科）；朱慶雄（江西省婦幼保健院感染科）；朱渝（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科感染科）

學(xué)術(shù)秘書：常海嶺（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；邱悅（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；馮天行（上海臨床研究中心兒科）

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