先天免疫和適應(yīng)性免疫在癌癥的治療中發(fā)揮了突出的作用，適應(yīng)性免疫中的T細(xì)胞扮演了“戰(zhàn)神”般的存在。然而，越來越多的研究也表明，適應(yīng)性免疫在腫瘤免疫治療中療效差，副作用嚴(yán)重。先天免疫是切斷腫瘤細(xì)胞的利刃，其中樹突狀細(xì)胞(DC)通過模式識別受體(PRR)呈遞抗原，配合T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，從而提高腫瘤免疫治療的療效。來自哈佛醫(yī)學(xué)院波士頓兒童醫(yī)院的Longyue L Cao和Jonathan C Kagan最近在《免疫》(影響因子32.4)上發(fā)表了一篇綜述文章，“針對癌癥的先天免疫途徑”。探討了如何調(diào)節(jié)DC上表達(dá)的PRR，有效刺激T細(xì)胞，從而提高免疫治療的療效。

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37703879/

01 DC刺激T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)

由于DC具有獨(dú)特的刺激初始T細(xì)胞的能力，長期以來人們一直對針對DC的治療方法感興趣。眾所周知，DC最關(guān)鍵的作用是通過抗原呈遞激活特異性T細(xì)胞，這包括五個(gè)關(guān)鍵步驟，即：主要組織相容性復(fù)合體(MHC)介導(dǎo)的蛋白抗原呈遞；T細(xì)胞共刺激分子表達(dá)；效應(yīng)T細(xì)胞活化因子的表達(dá)；DC轉(zhuǎn)移到引流淋巴管的淋巴結(jié)。誘導(dǎo)細(xì)胞因子IL-1β和I型干擾素(IFN-I)的產(chǎn)生和釋放(圖1)。然而，上述五個(gè)關(guān)鍵步驟在臨床應(yīng)用時(shí)，存在一個(gè)關(guān)鍵問題：先天免疫途徑無法刺激DC中所有五個(gè)關(guān)鍵活性，從而長期刺激和維持T細(xì)胞免疫。然而，抗原識別只是有效誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫所需過程的一個(gè)組成部分。疫苗誘導(dǎo)保護(hù)性免疫的能力不僅取決于所選擇的抗原，還取決于所使用的DC刺激劑或佐劑。在接下來的章節(jié)中，作者將通過描述使用先天免疫途徑作為癌癥免疫治療的工具來進(jìn)一步提高免疫治療的療效。

02利用生長因子來增加腫瘤內(nèi)DC豐度

在腫瘤的免疫治療中，T細(xì)胞活化是一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在初始T細(xì)胞刺激所需的環(huán)境中，癌組織中DC的豐度通常較低，這也被認(rèn)為是抗原遞送到淋巴結(jié)的瓶頸之一。為了緩解這一困境，研究人員通過使用DC分化因子fms樣酪氨酸激酶3配體(FLT3L)增加DC的豐度。事實(shí)上，增加DC豐度需要與DC刺激方法相結(jié)合，以確保觸發(fā)有效的t細(xì)胞免疫反應(yīng)。目前的研究進(jìn)展表明，FLT3L治療可抑制小鼠實(shí)體腫瘤的生長，包括結(jié)腸、前列腺、肺、黑色素瘤和淋巴瘤。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員聯(lián)合使用FLT3L、放射治療和TLR3激動劑進(jìn)行原位疫苗接種，這種治療方法在晚期不耐受非霍奇金淋巴瘤患者中誘導(dǎo)抗腫瘤特異性T細(xì)胞來抑制腫瘤生長。本研究也闡明了增加DC豐度是增強(qiáng)抗腫瘤免疫的關(guān)鍵。

03 DC刺激劑促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生

佐劑是免疫疫苗學(xué)和免疫治療中常用的策略，旨在增加T細(xì)胞刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生，以提高免疫反應(yīng)的有效性。這些佐劑可以增加DC的活性，從而更有效地激活T細(xì)胞，增強(qiáng)對感染的免疫反應(yīng)。在腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)中，正常細(xì)胞或癌細(xì)胞的死亡是極為常見的。TME中受損細(xì)胞釋放的因子可刺激DC(包括TLR [toll樣受體]和cGAS)上的PRRS表達(dá)。TLR激活NF-κB和干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)。這些IRF蛋白轉(zhuǎn)錄IFN-I。因此，IFN-I已成為先天免疫治療有效性的功能性生物標(biāo)志物。所有基于tlr的免疫療法的一個(gè)中心特征是它們能夠誘導(dǎo)如圖1所示的幾種關(guān)鍵活性。這些活性包括誘導(dǎo)抗原呈遞、T細(xì)胞共刺激、T效應(yīng)細(xì)胞因子和DC活化以產(chǎn)生IFN-I。IFN-I也是TME中細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性和自然殺傷細(xì)胞(NK)樣細(xì)胞活性的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

04靶向CCR7引導(dǎo)DC遷移至淋巴結(jié)

活化的DC必須被運(yùn)送到富含t細(xì)胞的腫瘤引流淋巴結(jié)，以啟動適應(yīng)性免疫反應(yīng)。CCR7-CCL19/CCL21信號通路起關(guān)鍵作用。除了DC，癌細(xì)胞也可以表達(dá)CCR7，促進(jìn)轉(zhuǎn)移。在這種情況下，關(guān)于CCR7在腫瘤發(fā)生中的作用的結(jié)果也略有不同。因此，針對CCR7使用激動劑還是拮抗劑更適合癌癥干預(yù)仍存在爭議。一些臨床前研究表明，通過在腫瘤內(nèi)給予CCL21或CCL19配體激活CCR7，可以增強(qiáng)DC和T細(xì)胞流入腫瘤本身和抗腫瘤免疫反應(yīng)。該方法的臨床相關(guān)性在一項(xiàng)I期試驗(yàn)中得到了評估，該試驗(yàn)通過向肺癌患者腫瘤內(nèi)注射CCL21基因修飾的DC來增強(qiáng)腫瘤特異性CD8 T細(xì)胞反應(yīng)。這個(gè)例子也部分說明了CCR7的臨床潛力。

05靶向IL-1信號刺激記憶T細(xì)胞

事實(shí)上，TLR受體介導(dǎo)的先天免疫不能單獨(dú)誘導(dǎo)IL-1β的產(chǎn)生，這是限制其作為免疫治療藥物使用的關(guān)鍵問題。IL-1β是一種細(xì)胞因子，已被證明可以改善記憶T細(xì)胞對腫瘤抗原的反應(yīng)性。IL-1R信號是由接頭蛋白MyD88介導(dǎo)的，MyD88對記憶性CD4+T和CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生至關(guān)重要。然而，IL-1R信號在TME中也可能具有促腫瘤功能。例如，IL-1β可以增強(qiáng)骨髓源性抑制細(xì)胞(myeloid derived suppressor cells, MDSC)的募集，并刺激CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，從而促進(jìn)腫瘤生長。IL-1β還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活性，從而促進(jìn)血管生成，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。IL-1信號在腫瘤免疫中的作用是復(fù)雜的，反映了其在異質(zhì)性腫瘤背景下的功能多樣性。

總結(jié)

本文綜述了不同的先天免疫激動劑和信號通路，以及它們?nèi)绾巫鳛榘┌Y免疫治療的藥物。該研究的重點(diǎn)是腫瘤微環(huán)境的先天免疫治療與疫苗接種治療之間的免疫學(xué)差異，特別關(guān)注增強(qiáng)DC遷移、干擾素表達(dá)和IL-1家族細(xì)胞因子產(chǎn)生的策略。在未來，我們可以深入研究與先天免疫相關(guān)的免疫系統(tǒng)的細(xì)胞、分子和信號通路，以充分了解免疫系統(tǒng)在防御癌癥發(fā)展中的作用。同時(shí)，我們可以關(guān)注先天免疫和適應(yīng)性免疫之間的交叉調(diào)控機(jī)制，以了解兩者在腫瘤抗體應(yīng)答中的協(xié)同作用。這一領(lǐng)域的研究有助于開發(fā)針對癌癥的聯(lián)合免疫治療策略，以提高治療效果。